Transdermal isosorbit dinitrat taşıyan sistemlerin formülasyonu ve salım kinetiklerinin incelenmesi

Abstract

- 138 - F. ÖZET Bu çalışma îSDN'ın transdermal ilaç taşıyan sistem içinde formüle edilmesi ve hazırlanan formüllerden etken maddenin salım kinetiklerinin incelenmesi şeklinde planlanmıştır. Bu amaçla önce ÎSDN'ın doz tasarım hesaplamaları yapılmıştır. Amaç değerler saptandıktan sonra matris-difüzyon ve membran permeasyon denetimli transdermal sistemlerin hazırlanmasına karar verilmiştir. Daha sonra birinci sistem için, matris polimeri olarak selüloz asetat ve etilen-vinil asetat kopolimeri denenmiştir, ikinci transdermal sistem için etken maddenin salım hızını denetleyen zar olarak polietilen ve EVAC zarları kullanılmıştır. Depo olarak da karbomer jeli ve birinci transdermal sistem için hazırlanan matrislerden uygun olanları denenmiştir. Salım deneyleri distile su ortamında, 32°C'de ve FDA tarafından önerildiği; şekilde palet yöntemi kullanılarak yapılmıştır. ÎSDN'ın UV sahada pik vermemesi nedeniyle, diazolama reaksiyonuna dayanan iki yöntem üzerinde çalışılmıştır. Bunlardan tekrarlanabilir ve kısa sürede sonuç vereni seçilerek, kalibrasyon verileri çıkarılmıştır. Bu aşamada düşük absorbans değerlerini de tanımlayabilmesi için kalibrasyon değerlerine (parabolik bir grafik elde edildiği için) parabolik regresyon uygulanmıştır. Salım deneyleri sonucunda elde edilen veriler DISSOL 128 programı yardımıyla kinetik açıdan incelenmiştir. Ayrıca ÎSDN'ın- 139 - suda ve matris hazırlamada kullanılan polimerlerdeki çözünürlük değerleri, yoğunluğu, oktanol/su ile polimer/su sistemlerindeki dağılım katsayıları ve sudaki difüzyon katsayıları deneysel olarak bulunmuştur. Bulunan bu değerler ve salım deneylerinin kinetik sonuçları kullanılarak, 1. îSDN'm matris-difüzyon denetimli sistem içindeki difüzyon katsayısı, 2. Membran permeasyon denetimli transdermal sistemde kullanılan zarların îSDN'a karşı gösterdikleri geçirgenlik parametreleri hesaplanmıştır. Matris-difüzyon denetimli transdermal sistem olarak hazırlanan formüllerden hiç birinin hedef profile ve salım hızına uyan sonuç vermediği saptanmıştır. Membran permeasyon denetimli transdermal sistem olarak ha zırlanan formüllerden ise, karbomer jelinin ve polietilen zarın kullanıldığı formülün hedef değerlere uyan sonuçlar verdiği bulunmuştur. Daha sonra bu sonuç formül kardiyoloji kliniğinde hastalarda denenmeye başlanmıştır. Çalışmanın bu kısmı halen devam etmektedir. Ancak ilk sonuçların ümit verici olduğu görülmüştür.

- 140 - G. SUMMARY The purpose of the study is to formulate an ISDN transdermal drug delivery system, and to investigate the release kinetics from these formulations. In accordance with this purpose, first the dose design of ISDN was carried out after assessing the calculated values, it was decided to prepare a matrix-diffusion and also a membrane permeation transdermal delivery system. Then for the first system, cellullose acetate and ethylene-vinyl acetate (EVAC) as the matrix polymer was selected. Polyethylene and EVAC membranes were used for the second transdermal system as the rate controlling membrane. Carbomer gel was used as the drug resevoir and as drug/polymer matrix. The release studies are made in distilled water, at 32°C and by using the paddle method, that was suggested by FDA. since the drug has no significant UV absorption two methods which are based on diazo-reactions were studied. The method which was found to be reproducible and that gave rapid results is selected. For the calibration, parabolic regression was employed in order to include very low absorbance values. The release data were treated for kinetics by DISSOL 128 program. starting from dissolution/release data, the solubility of ISDN in polymers, density, octanol/water and polymer/water partition coefficients were determined. The diffusion coefficient of the drug in water was also determined experimentally.- 141 - By using these parameters and the results of kinetic assessment of the release studies, the following additional parameters were determined: 1. The diffusion coefficient of ISDN in matrix-diffusion controlled systems. 2. The permeability parameters of the membranes, that are used in membrane permeation system. None of the formulations of the matrix-diffusion controlled system were in agreement with the target profile and the target release rate. Among the formulations that were prepared as a membrane- permeasyon systems, it was concluded that the results of the formulation of carbomer gel with polyethylene membrane is in full agreement with the target values. The drug was then taken to a cardiology clinic for testing on patients. That part of the study is still contining at the moment, but the preliminary results look encouraging.