Potasyum kanal açıcılarının gastrik asid ve mukus sekresyonu üzerine etkileri

Abstract

-76- VI. ÖZET Potasyum kanal açıcıları çeşitli kardiyovasküler hastalıklara alternatif tedavi yaklaşımları getiren yeni grup ilaçlardır. Yapılan birçok çalışmada, kromakalim ve diazoksidin vasküler ve nonvasküler düz kas hücrelerinde KAtp kanallarını aktive ettiği gösterilmiştir. Katp kanallannm açılması ile indüklenen K+ çıkışı (efluks), hücre membranını hiperpolarize ederek Ca+2 influksunun ve/veya hücre içi depolardan Ca+2 çıkışının inhibisyonuna neden olmaktadır. Bu nedenle, K+ kanallannm vasküler tonusun regülasyonunda ve diğer bazı proseslerde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada, Katp kanal açıcıları, kromakalim ve diazoksidin pilor ligate sıçanlarda gastrik asit ve mukus sekresyonu üzerine etkileri, diğer antisekretuvar ilaçlarla karşılaştırmak olarak incelenmiştir. Ca+2 düzeyinin gastrik asit sekresyonunda önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. İzole parietal hücrelerde Ca+2'un uzaklaştırılması veya sıçanlarda ve insanlarda Ca+2 kanal blokörlerinin uygulanmasının, gastrik asit sekresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle KAtp kanal açıcılan hücre içi Ca+2 düzeyini düşürerek gastrik ve duodenal ülserlerde terapötik bir değere sahip olabilirler. K+ kanal açıcılan kromakalim (0.3-0.6 mg/kg, i.p.) ve diazoksid (10-30 mg/kg, i.p.), pilor ligate sıçanlarda (4 saat) gastrik asit sekresyonunu, gastrik hacim (mi) ve toplam asit sekresyon (u£q/4 saat)'u düzeyinde doz bağımlı olarak inhibe etmişlerdir. Bu inhibisyon simetidin (100 mg/kg, i.g.) ve atropin (10 mg/kg, i.p.) gibi bilinen diğer antisekretuvar ilaçlara benzer, ancak, PGEı anologu misoprostol (1000-77- Hg/kg, i.g.)'den daha güçlü bulunmuştur, inhibitor etkilerinin Katp kanal blokörü glibenklamid (30 mg/kg, i.p.) ile geriye döndürülmesi gözlenen bu etkiye, KAtp kanallarının açılmasının aracılık ettiğini göstermektedir. İndometazin (30 mg/kg) gastrik asid sekresyonunu stimüle etmemiştir. Ancak, indometazin ile indüklenen lezyonlann ilerleyişinde luminal asidin önemli olduğu bildirilmektedir. Hipergüseminin sağlıklı bireylerde gastrik asid sekresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Ancak, WpergUseminin KAtp kanal açıcılannm asid sekresyonu üzerindeki inhibitor etkilerine katkısı olmadığı düşünülmektedir. Çünkü, hiperglisemik bir ajan olan diazoksid kan glukoz düzeyini etkilemediği dozunda (3 mg/kg) da gastrik asid sekresyonunu anlamlı olarak azaltmış ve kromakalim kan glukoz düzeyim etkilememiştir. İlginç olarak, kromakalim (0. 1 mg/kg) ve diazoksid (3 mg/kg)'in düşük dozları gastrik asid sekresyonunu artırmıştır. Bu durum muhtemelen, kromakalim ve diazoksidin eksternal K+ düzeylerini yükseltmesi ve bunun sonucunda tf-BC-ATPaz değişim mekanizmasının stimüle olmasından kaynaklanmaktadır. Gastrik If-K4- ATPaz aktivitesi K+'a ihtiyaç gösterse de yüksek K+ düzeylerinde inhibe olmaktadır. Bu durumda kromakalim ve diazoksidin asid sekresyonundaki inhibitor etkileri gastrik ATPaz'ın inhibisyonu ve/veya hücre içi Ca+2 düzeylerinin düşürülmesi ile ilişkili olabilir. Pilor ligasyonu genellikle peteşial karakterde gastrik lezyonlara neden olmuştur. Kromakalim, diazoksid ve diğer antisekretuvar ilaçlar bu lezyonlan ortadan-78- kaldırmışlardır. Daha önce de, kromakalim ve diazoksidin indometazin ile indüklenen gastrik hemorajik lezyonlara karşı gastroprotektif etki gösterdiğini tespit etmiştik. Kromakalim ve diazoksid sıçanlarda gastrik mukus sekresyonunu (u.g/g) etkilememiştir. Sadece misoprostol mukus sekresyonunda anlamlı bir artışa neden olmuştur. Bu sonuçlar, kromakalim ve diazoksidin gastroprotektif etkilerinin mekanizmasında mukus sekresyonunun rol oynamadığı göstermektedir. K+ kanal açıcılarının gastrik asid sekresyonu üzerindeki bu inhibitor etkileri asid hipersekresyonunun eşlik ettiği gastrik ve duodenal ülserler karşısında terapötik bir öneme sahip olabilir. Ayrıca, bu inhibitor etkinin, luminal asidin gastrik lezyonlan ilerletici etkisine karşı koruyucu rolünün olması da mümkündür.

-79- VH. SUMMARY K+ channel openers are novel drugs providing alternative therapeutic approaches in various cardiovascular diseases. Several studies indicated that cromakalim and diazoxide activate KAtp channels in vascular and nonvascular smooth muscle cells. K+ efflux evoked by KAtp channel opening induces hyperpolarization of cell membrane which leads to inhibition of Ca+2 influx and/or Ca+2 release from intraselluler stores. Thus, K+ channels have been considered to play an important role in the regulation of vascular tone and some other processes. In the present study, the effects of Katp channel openers, cromakalim and diazoxide, on gastric asid and mucus secretion were investigated in pylorus ligated rats in comparison with other antisecretory agents. Ca+2 level is known to play an important role in gastric acid secretion. Ca+2 removal in isolated parietal cells or Ca+2 channel blocker treatment in rats and human subjects have been shown to inhibit gastric acid secretion. Therefore, KAtp channel openers might have a therapeutic value in gastric and duodenal ulsers by inhibiting intraselluler Ca+2 level. Katp channel openers, cromakalim (0.3-0.6 mg/kg, i.p.) and diazoxide (10-30 mg/kg, i.p.) inhibited gastric acid secretion, in terms of gastric volume (ml) and total acid output (uEq/4 hr), in a dose-dependent manner in pylorus ligated rats (4 hr). This inhibition was comparable with other known antisecretory agents such as cimetidine (100 mg/kg, i.g.) and atropine (10 mg/kg, i.p.) but was more pronounced-80- than PGEı analogue misoprostol (1000 ug/kg, i.g.). Their inhibitory effects were reserved by KAtp channel blocker glibenclamide (30 mg/kg, i.p.) which implies the opening of KAtp channels in the observed responsiveness. Indomethacin did not stimulate gastric acid secretion. However, it is assumed that luminal acid is important in the progression of the gastric lesions induced by indomethacin. Hyperglisemia was shown to inhibit gastric acid secretion in healthy subjects. However, hyperglisemia does not seem to contribute to KAtp channel openers inhibitory mechanism on acid secretion. Because, diazoxide, which is hyperglisemic, can significantly attenuate gastric acid secretion at lower dose (10 mg/kg) that has no influence on blood glucose level and cromakalim did not modify blood glucose level. Interestingly, low doses of cromakalim (0. 1 mg/kg) and diazoxide (3 mg/kg) increased gastric acid secretion. This is probably due to the elevation of external K+ levels induced by cromakalim and diazoxide which results with the stimulation of H+-K+-ATPase exchange mechanism. Although the activity of gastric H+-K+-ATPase requires K+, it is inhibited at high K+ levels. So, the inhibitory mechanism on acid secretion might be related with the inhibition of gastric ATPase and/or lowering intracellular Ca+2 level. Pylor ligation caused gastric lesions generally in petechial character. Cromakalim, diazoxide and other antisecretory agents abolished these gastric lesions. Also, we recently found that cromakalim and diazoxide are gastroprotective against indomethacin induced gastric hemorrhagic lesions.-81- Cromakalim and diazoxide, did not affect gastric mucus secretion (ug/g) in rats. Only misoprostol increased mucus secretion. These results imply that mucus secretion is not involved in the gastroprotective mechanisms of cromakalim and diazoxide. The inhibitor effctiveness of KAtp channel openers in gastric acid secretion may have a therapeutic value in gastric and duodenal ulsers which are accompanied by acid hypersecretion. Additionally, this inhibitory effct may have a protective role against the progression of gastric lesions by luminal acid.