Pentoksifilin tablet formülasyonlarının biyoyararlanımı ve farmakokinetik model değerlendirilmesi

Abstract

151 G. ÖZET Kitozan polimeri kullanılarak geliştirilen pentoksifılin içeren tablette, in vitro çalışmalar(uygun kitozan oranının saptanması, scale-up çalışmaları, çözünme hız çalışmaları, kalite denetimleri) tamamlandıktan sonra 12 sağlıklı gönüllüde in vivo çalışmalar tasarlanmıştır. Kan örneklerinin analizi valide edilmiş olan yüksek basınçlı sıvı kromatografısi(HPLC) yöntemiyle yapılmıştır. Geliştirilen test preparatı ticari preparat(Trental) referans alınarak biyoyararlanım, farmako-kinetik ve hematolojik açıdan incelenmiştir. Test preparatı in vitro çalışmalar sonucu sıfır derece salım hızına sahip denetimli salım tableti gibi davranmakla birlikte, in vivo çalışmalarda etkili bir hızlı salım preparatı gibi davrandığı görülmüş ve referans preparata göre oldukça yüksek kan düzeyleri elde edilmiştir. Tablet formülasyonunda kullanılan kitozan pH'ya bağlı olarak çözündüğünden, burada salımı geciktirmek yerine emilimi arttırıcı rol oynamıştır. Referans preparattan elde edilen nispeten sabit olan kan düzeylerinin, test preparatı na göre oldukça düşük olduğu, denekler arasındaki varyasyonun fazla olduğu ve yapılan biyoyararlanım değerlendirmeleri sonucunda test preparatının süperbiyoyararlı olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak in vitro çalışmaların her zaman in vivo çalışmalarla korele edilemeyeceği görülmüştür. Biyoyararlanım parametrelerinden AUC hesaplanırken, eğrinin durumuna ve eğrinin ikinci türevinin işaretine göre logaritmik alan hesaplamasının daha doğru sonuçlar verdiği bulunmuştur. Pentoksifilinin iki kompartımanlı modele uyduğu saptanmıştır. Yapılan kompartımansız analiz değerlendirmelerinde farmakokinetik parametreler hesaplanmıştır. Farmakokinetik parametreler değerlendirildiğinde, referans preparatın emilim aşaması henüz tamamlanmadığından, test preparatından elde edilen parametrelerin daha tutarlı olduğu görülmüştür. Kompartıman analizi ve modelleme çalışmalarında refererans preparat için salım modellerini içeren denklemlerin kullanılması düşünülmüş; fakat iki kompartımanlı modele uyan ve sıfır derece salım yapan bir preparatın modelleme çalışmalarının yetersizliğiyle karşılaşılmıştır. Bulunan denklemlerin verilerimize uygulanması sonucunda da çok iyi bir uyum bulunamamıştır. Test preparatı için-152- yapılan model leme çalışmasında, pentoksifilinin karaciğerde yüksek ilk geçiş etkisine uğraması, hızla metabolitlerine dönüşmesi ve kandan değişmemiş şekilde atılmadığı düşünülerek, Wagner tarafından önerilen Rowland iki kompartımanlı model uygulanmış, fakat periferik birinci dereceden emilimi ve uzaklaşması olan iki kompartımanlı bu modelin farmakokinetik çözümlenmesinin henüz tam olarak yapılmadığı görüldüğünden, kesin olarak bir yorum yapılamamıştır. Model leme konusunda daha üzerinde çalışılması gerektiğine karar verilmiştir. Yapılan klinik ve hematolojik çalışmalar sonucu deneklerin on günlük süre boyunca her iki ilacı da iyi tolere ettiği, gastrointestinal, kardiyovasküler ve santral sinir sistemine ait bir yan etkilerin gözlenmediği görülmüştür. Test preparatının kullanımıyla hafif bir bazofıl artışı, her iki preparatın da plazma fibrinojen düzeylerini azalttığı görülmüştür. Agregasyon çalışmalarının değerlendirilmesi sonucu trombositçe zengin plazmada yapılan trombosit agregasyonunda trombosit agregasyon yanıtında değişiklik saptanmamıştır. Sonuçta test preparatının denetimli salım olmamakla birlikte piyasa preparatına göre biraz daha iyi farmakolojik etki gösterdiği ve biyoyararlanımının ise daha fazla olduğu saptanmıştır.

153 H. SUMMARY In vitro studies such as the determination of optimum chitosan ratio, scale up studies, dissolution studies and quality control were done on the developed tablet formulation containing chitosan. After this work, in vivo studies with 12 healthy volunteers were carried out. Blood samples were analyzed with the validated HPLC method. With the commercial product Trental as the reference and the developed formulation as the test, bioavailability, pharmacokinetics and hematological studies were carried out. Although the test formulation behaved as a controlled release tablet with zero order release during the in vitro tests, in in vivo studies it behaved like a potent immediate release product and much higher blood levels than that of the reference was obtained. Chitosan, which is used in tablet formulations, dissolves with a pH dependence and thus acted as an absorption enhancer rather than a release retardant. The blood profiles obtained from the reference were more or less constant, but much lower than the test. Both also showed higher variability and the test was superbioavailable. It was noticed that, the results of in vitro tests are not always in correlation with in vivo studies. During the calculation of AUC, it was concluded that, the employment of the logarithmic area, depending on the sign of the second derivative, was a proper choice. It was seen that pentoxifylline obeys the two compartment open model. Pharmacokinetic parameters were obtained from noncompartmental analysis. Upon the assessment of pharmacokinetic parameters, those obtained from the test were found to be more consistent, since absorption phase was incomplete with the reference formulation. During compartmental analysis and modeling, it was at first thought to employ two compartment open model with zero order release equations, but these turned out to be very complex and there was not enough work in this area. The equations given in the literature were applied to our data, but we did not get an excellent fit. During the modeling work with the test preparation, it was decided to use the Rowland two compartment open model as suggested by Wagner, since pentoxifylline has a high first pass effect through the liver and thus converted to-154 pentoxifylline has a high first pass effect through the liver and thus converted to metabolites with a fast rate and is not eliminated unchanged. This model has first order absorption and elimination from the peripheral compartment. It was observed from literature data that such pharmacokinetic analysis has not been done so far, consequently we did not get very consistent results. More work needs to be done in this field. During ten days of clinical and hematological studies, the subjects tolerated both of the drugs well. No gastrointestinal, cardiovascular or central nervous system side effects were seen. A small basophilic increase was noted with the test preparation. A decrease in plasma fibrinogen levels was also noted with both products. In the evaluation of aggregation studies, no change in thrombocyte aggregation response was noted with thrombocyte rich plasma. In conclusion, although the test preparation did not show controlled release, it was pharmacologically more active more bioavailable.