Studies on estradiol dependent transcriptional regulation of human sodium iodide symporter gene in mammary glands

Abstract

ÖZET Meme Dokusunda Sodyum İyot Taşıyıcı Proteinin Estradiyol ile Regülasyonu Neriman Tuba Gülbağcı M.S. Moleküler Biyoloji ve Genetik Danışman: Assist. Prof. H. Uygar Tazebay Ağustos 2002, 64 sayfa Sodyum İyot Taşıyıcısı (NIS) tiroid bezi, meme dokusu, miğde ve tükrük bezlerinde sentezlenen bir hücre zan proteinidir. MS proteininin tiroid bezindeki transkripsiyonel kontrolünde rol alan cis- ve trans-etkin genetik elemanlar daha önce belirlenmiştir. Nevar ki meme dokusunda NIS 'in transkripsiyonunun hangi hormonlar tarafından düzenlendiği belirlenmiş ancak cis- ve trans-etkin elemanlar henüz belirlenmemiştir. Farelerle yapılan in vivo deneylerde elde edilen sonuçlarda östrojenin memede NIS transkripsiyonel düzenlenmesinde indükleyici bir etkisi olduğu gösterilmişti. Bu çalışmada, (ER(+) östrojen reseptörü içeren MCF-7 meme kanser hücrelerinde yapılan araştırmalar, bu hücre hattında NIS transkripsiyonunu artırabilmek için retinoik asitin gerekli olduğunu ancak estradiolun bu artışa etkisi olmadığını göstermiştir. ER(-) MDA-MB-231 meme kanser hücrelerinde ERa nın varlığı ERE elemanları indüklemesine rağmen mgNIS transkripsiyonunu indükleyebilmek için yetersiz kalmıştır. İlginç bir sonuç olarak, çalışmamız ER antagonisti olan tamoksifenin MCF-7 hücrelerinde RA yokluğuna rağmen NIS transkripsiyonunu indüklediğini göstermiştir. Bu sonuç memede NIS regülasyonu ve östrojene dayalı kontrol mekanizmaları arasında bir ilişki olduğuna işaret etmektedir. ER(+) meme kanseri tedavisinde kullanılan etkin bir ilaç olan tamoksifenin bir de NIS genini memede artırması, tamoksifen tedavisine tabi tutulan tümörlerin radyoaktif iyot izotopları kullanılarak da gözlemlenmesini ve kontrol altında tutulmasını sağlayabilmesi açısından oldukça ilginç ve meme kanserinde tedaviye yönelik uygulamaları olabilecek bir sonuçtur. 111

ABSTRACT STUDIES ON ESTRADIOL DEPENDENT TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF HUMAN SODIUM IODD3E SYMPORTER GENE IN MAMMARY GLANDS Neriman Tuba Gülbağcı M.S. in Molecular Biology and Genetics Supervisor: Assist. Prof. H. Uygar Tazebay August 2002, 64 pages Sodium Iodide Symporter (NIS) is a transmembrane protein, which is expressed in thyroid, mammary gland (mg), stomach, and salivary gland. NIS' s transcriptional regulation in terms of cis-and trans-acting elements in thyroid gland is widely studied. However, despite identification of NIS and studies on its hormonal regulation in mammary gland, cis-and trans-acting elements controlling the mgNIS gene in this tissue are not identified yet. From in vivo experiments, it was learned that estrogen has an up regulatory effect on mgNIS transcriptional regulation. In this study, it was shown that in vitro, estrogen (even in pharmacological concentrations) was not able to induce mgNIS in estrogen receptor positive (ER(+)) MCF-7 breast carcinoma cells, and it had no additive effect on retinoic acid (RA) in NIS up regulation when it was administered in physiological concentrations. In ER (-) MDA-MB-231 breast cancarcinoma cells, ERa might be insufficient to induce mgNIS transcription inspite of the fact that ERa was able to transactivate ERE elements. Interestingly, our study indicates that tamoxifen antagonist of ER, together with estrogen induces mgNIS transcription in MCF-7 cell lines in the absence of RA. This study clearly shows the presence of a yet unidentified link between mgNIS regulation and estrogen responsive mechanisms. Bearing in mind that tamoxifen is a powerful substance in treatment of ER(+) breast cancers, and that radioactive iodide is used in thyroid cancer diagnosis and treatment. This weak induction of mgNIS expression in response to tamoxifen may also have interesting novel applications in fight against breast cancer...`is,,--'..A `/ Key Words: NIS, Estrogen, ER-a, RA. s^^Si^r.,:&