Nanokristal teknolojisi ile ağızda dağılan tabletlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesi

Abstract

Bu tezin amacı şizofreni tedavisi için nanokristal olarak hazırlanan ziprasidon hidroklorür monohidrat (ZHM) içeren ağızda dağılan tablet (ADT) formülasyonlarının geliştirilmesi ve değerlendirilmesidir. ZHM'nin sudaki çözünürlüğünü arttırarak oral biyoyararlanımını arttırmak için nanokristal teknolojisi kullanılmıştır. Nanokristaller mikrofluidizasyon yöntemi ile deney tasarımı yapılarak hazırlanmış ve liyofilize edilerek nanokristalleri elde edilmiştir. Deney tasarımı ve istatistiksel analizlere göre Polivinilpirolidon K30 (PVP K30) 1:1 oranında ve Vitamin E TPGS 2:1 oranındaki nanokristal formülasyonları partikül büyüklüğü, zeta potansiyel ve partikül büyüklüğü dağılımı açısından en uygun bulunmuştur. Bu formülasyonlarda karakterizasyon, suda çözünürlük ve çözünme çalışmaları yapılmıştır. Nanokristallerde ZHM'nin partikül büyüklüğü 100-1000 nm, partikül büyüklüğü dağılımı 0,1-0,4 ve zeta potansiyeli 29,33 mV değerinde gözlenmiştir. Karakterizasyon çalışmaları ile ZHM'nin nanokristal hale gelmesiyle çubuk şeklinden küresele doğru geçtiği, kristal yapısının değiştiği ve kullanılan stabilizanlar ile geçimsiz olmadığı gösterilmiştir. Kaba toza göre sudaki çözünürlük, PVP K30 içeren nanokristalde 2,3 kat ve Vit E TPGS içeren nanokristalde 1,84 kat artmıştır. In vitro çözünme çalışmaları %0,5 ve %1 oranlarında sodyum lauril sülfat (SLS) içeren ve SLS içermeyen pH 7.4 fosfat tamponunda, FaSSIF (açlık) ve FeSSIF (tokluk) ortamlarında yapılmıştır. Kaba toz, ticari ürün ve nanokristaller %1 SLS içeren pH 7.4 fosfat tamponunda >%80 çözünme gösterirken SLS içermeyen pH 7.4 fosfat ortamında kaba toz ve ticari ürün <%55 ve nanokristaller >%60 oranında çözünme göstermiştir. Kaba toz, FeSSIF ortamında %26,54 çözünme gösterirken ticari preparat ve nanokristaller >%95 oranında çözünmüştür. FaSSIF ortamında ise kaba toz %12,49 oranında, ticari preparat %40,5 nanokristaller ise %80 oranında çözünme göstermiştir. PVK K30 içeren nanokristalinin sudaki çözünürlüğü daha fazla olduğundan ADT'ler bu formülasyon esas alınarak geliştirilmiştir. ADT'lerin geliştirilmesinde tasarımla kalite yaklaşımı (QbD) ile 32 deney tasarımı yapılmıştır. Direkt basım metodu ile basılan ADT'lerde, ZHM miktarı >%90, sertlik 26,1N, friabilite %1,05 ve dağılma süresi yaklaşık 6 sn bulunmuştur. Caco-2 hücre kültürü çalışmalarında da nanokristallerin permeabiliteyi arttırdığı görülmüştür. 25oC±2oC, %60 RN ± %5 koşullarındaki 9 aylık uzun süreli stabilite çalışmalarına göre ADT'lerin stabil kaldığı bulunmuştur. Sonuç olarak nanokristal ADT'lerin ZHM çözünürlüğünün artmasına bağlı olarak in vivo çalışmalar ile desteklenirse biyoyararlanımının artacağı beklenmektedir.

The aim of the thesis is to develop and evaluate orally dispersible tablets (ODT) containing ziprasidone hydrochloride monohydrate (ZHM) prepared as nanocrystals for treatment of schizophrenia. Nanocrystal technology was used to improve orally bioavailability of ZHM enhancing water solubility. Nanocrystals were prepared through design of experiment (DoE) using microfluidisation method and then lyophilized. Based of DoE and statistical analyses, nanocrystal formulations containing PVP K30 1:1 ratio and Vitamin E TPGS 2:1 ratio were found optimum in terms of particle size (PS), zeta potential (ZP) and polydispersibility index (PDI). Characterisation, water solubility and dissolution studies of nanocrystals were performed using these two formulations. In nanocrystals, PS of ZHM were found 100-1000 nm, PDI was found 0.1-0.4 and ZP value was observed 29.33 mV. Characterisation studies showed that ZHM rod forms crystals turned into round shaped, change in crystal structure and compatible with used stabilizers. Water solubility was increased 2.3 times in PVP K30 containing nanocrystals and 1.84 times in Vitamin E TPGS containing nanocrystals compared with ZHM coarse powder. Dissolutions studies were carried out in pH 7.4 phosphate buffer, pH 7.4. phosphate buffer +0,5% SLS and pH 7,4 phosphate buffer +1% SLS, FaSSIF and FeSSIF media. ZHM coarse powder, commercial product and nanocrystals showed >80% dissolution in pH 7,4 phosphate buffer +1% SLS as well as ZHM coarse powder and commercial product showed <55% and nanocrystals showed >60% dissolution in pH 7.4 phosphate buffer. In FeSSIF media, ZHM coarse powder showed 26,54% dissolution however commercial product and nanocrystals showed >95% dissolution. In FaSSIF media, coarse powder, commercial product and nanocrystals were dissolved 12,49%, 40,5% and 80%, respectively. Due to having more water solubility, PVP K30 containing nanocrsytals were used to develop ODTs. For developing of ODTs, 32 factorial design was performed using QbD. ODTs which were obtained by direct compression method were resulted >90% ZHM assay, 26,1N hardness, 1,05% friability and 6s disintegrating time. Morever, Caco-2 cell culture studies demonstrated that nanocrystals enhanced permeability and ODTs were stable during 9 months stored at 25oC±2oC, %60 RH ± %5. In conclusion, nanocrystal ODTs should be supported with in vivo bioavailability studies cause of increasing water solubility of nanocrystal ZHM.