Synthesis and activity studies on some novel 1,4-disubstitutedpiperazine derivatives

Abstract

ÖZETGürdal, E. E., Bazı Yeni 1,4-Disübstitüepiperazin Türevleri Üzerine Sentez ve Aktivite Çalışmaları. Yeditepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, İstanbul, 2012.Bu çalışmada, N-sübstitüe-4-[((4-sübstitüe)difenil)metil]piperazin-1-karboksamit/karbotiyoamit ve N-[sübstitüebenzoil/fenilsülfonil]-4-[((4-sübstitüe)-difenil)metil]piperazin yapılarına sahip kırk yedisi orijinal elli bir bileşik sentezlenmiştir. İn vitro sitotoksik aktiviteleri kamptotesin (pozitif kontrol) ve 5-florourasil (referans) ile karşılaştırılarak belirlenmiştir.Benzhidrilpiperazin, 4-klorobenzhidrilpiperazin ve 4,4'-diflorobenzhidril-piperazin türevleri, piperazin ve ilgili benzhidril klorürlerin bazik ortamda kaynatılmasıyla elde edilmiştir. Benzhidrilpiperazin türevlerinin, oda sıcaklığında, trietilamin varlığında, uygun izosiyanat, izotiyosiyanat, benzoil klorür ve sülfonil klorürlerle reaksiyonları ile bileşikler sentezlenmiştir.Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopileri, X-ışını kristallografisi ve elementel analizlerle aydınlatılmış, fiziksel özellikleri ve ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri belirlenmiştir. İn vitro sitotoksik aktivite çalışmaları, sülforodamin B yöntemi ile meme kanseri (MCF-7), hepatoselüler karsinom (HUH-7) ve kolorektal karsinom (HCT-116) hücre hatlarına karşı yapılmıştır.HUH-7 hücre hattına karşı genel olarak 4-klorobenzhidrilpiperazin türevlerinin diğer türevlere göre daha yüksek etki gösterdiği gözlenmiştir. Bu hücre hattı için en etkin bileşik N-(4-siyanofenil)-4-[(4-klorofenil)(fenil)metil]piperazin-1-karboksamit (bileşik 25; IC50 = 1.29 mikromolar) olarak bulunmuştur.MCF-7 hücre hattına karşı en yüksek etkiyi 1-(4-bromobenzoil)-4-[bis(4-floro-fenil)metil]piperazin HCl (bileşik 36; IC50 = 2.21 mikromolar) göstermiştir.HCT-116 hücre hattına karşı en etkili bileşikler N-ter-butil-4-(difenilmetil)piperazin-1-karboksamit (bileşik 2; IC50 = 1.01 mikromolar) ve N-(4-siyanofenil)-4-[(4-klorofenil)(fenil)metil]piperazin-1-karboksamit (bileşik 25; IC50 = 1.81 mikromolar) olarak bulunmuştur.Anahtar kelimeler: Piperazin, 1-benzhidrilpiperazin, izosiyanat, izotiyosiyanat, benzoil klorür, sülfonil klorür, sitotoksik aktivite

ABSTRACTGürdal, E. E., Synthesis and Activity Studies On Some Novel 1,4-Disubstitutedpiperazines. Yeditepe University Institute of Health Sciences, Ph. D. Thesis of Pharmaceutical Chemistry Programme, Istanbul, 2012.In this study, fifty one compounds with structures of N-substituted-4-[((4-substituted)diphenyl)methyl]piperazine-1-thioamide/-carbothioamide and N-[substitutedbenzoyl/phenylsulfonyl]-4-[((4-substituted)diphenyl)methyl]piperazine were prepared. Seventy four compounds are original. In vitro cytotoxic activities were screened in comparison with the reference drugs camptothecin (positive control) and 5-fluorouracil (reference).Benzhydrylpiperazine, 4-chlorobenzhydrylpiperazine and 4,4?-difluoro-benzhydrylpiperazine were synthesized by reflux of piperazine and suitable benzhydryl chlorides in alkali medium. Compounds were synthesized with reactions of benzhydrylpiperazine derivatives with suitable isocyanates, isothiocyanates, benzoyl chlorides and sulfonyl chlorides in room temperature with triethylamine.Structures of compounds were clarified with IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectroscopies, X-Ray crystallography and elemental analyses, also their physical characteristics and Rf values on thin layer chromatography were determined. In vitro cytotoxic activity screening of compounds were performed with sulphorodamine B method against breast cancer (MCF-7), hepatocellular carcinoma (HUH-7) and colorectal carcinoma (HCT-116) cell lines.Against HUH-7 cell line, in general, 4-chlorobenzhydrylpiperazine derivatives were more potent than other derivatives. The most potent compound against this cell line was N-(4-cyanophenyl)-4-[(4-chlorophenyl)(phenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide (compound 25; IC50 = 1.29 micromolar).The most potent compound against MCF-7 cell line was 1-(4-bromobenzoyl)-4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine HCl (compound 36; IC50 = 2.21 micromolar).The most potent compounds against HCT-116 cell line were N-tert-butyl-4-(diphenylmethyl)piperazine-1-carboxamide (compound 2; IC50 = 1.01 micromolar) and N-(4-cyanophenyl)-4-[(4-chlorophenyl)(phenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide (compound 25; IC50 = 1.81 micromolar).Keywords: Piperazine, 1-benzhydrylpiperazine derivatives, isocyanate, isothiocyanate, benzoyl chloride, sulfonyl chloride, cytotoxic activity