Novel anticancer thiazolidine molecules: Design, synthesis and evaluation

Abstract

Kanser, normal vücut hücrelerinin düzensiz bir şekilde büyümesi sonucu oluşan bir hastalıktır. Günümüzde kanser tedavileri çeşitlilik göstermekle beraber, klasik tedavi metotlarında kanserli hücrelerde apoptozun (programlı hücre ölümü) tekrar aktive edilmesi yaygın olarak kullanılan bir tedavi stratejisidir. Buna göre yapılan yeni anti-kanser molekül tasarım çalışmalarında moleküllerin apoptoz tetikleyici etkisinin olması hedeflenen özellikler arasındadır. Bu bağlamda, (2RS,4R)-2-fenil-3-propiyonil-tiyazolidin-4-karboksilik asit etil ester (ALC67) molekülünün anti-kanser ve apoptoz tetikleyici özelliği olduğu kısa zaman önce belirtilmiştir. Çalışmamızda ALC67 molekülünün 2 pozisyonunda bulunan fenil halkasının aktivite üzerindeki etkisini araştırmak adına halka, aromatik ve alifatik gruplarla değiştirilerek on bir türev (3a-3m) sentezlenmiştir.ALC67 molekülünün yeni türevleri üç basamakta sentezlenmiş olup; birinci basamakta, L-sistein ve aldehit kullanılarak tiyazolidin halka yapısı oluşturulmuştur (1a-1m). Sonrasında, sentezlenen tiyazolidin halkasına, etil ester grubu (2a-2m) ve propiyonil grubu (3a-3m) bağlanarak türevlendirilmiştir. Bu çalışmada otuz üç yeni molekül sentezlenip, sentezlenen moleküllerin çoğunluğunun yapıları FT-IR, 1H NMR, 13C NMR ve LC-MS ile aydınlatılmıştır.Yeni sentezlenen (2RS,4R)-2-fenil-3-propiyonil-tiyazolidin-4-kaboksilik asit etil ester yapısının türevleri olan maddelerin (3a-3m) sitotoksik aktivite testleri insan karaciğer kanser hücre hatları (HUH7 ve Mahlavu) üzerinde sulforodamin B (SRB) yöntemi kullanılarak yapılmıştır. Elde edilen test sonuçlarına göre, fenil grubunun değişmesi sitotoksik aktiviteyi değiştirmemiştir.Sonuç olarak, yaptığımız bu çalışmamızda yeni tiyazolidin türevlerinin anti-kanser etkisi olduğu gösterilmiş ve anti-kanser özellik gösteren yeni bir tiyazolidin sınıfı geliştirilmiştir.Anahtar kelimeler: Tiyazolidin, terminal alkin, antikanser, apoptoz.

Cancer results from unregulated cell growth. Reactivating cell death in cancer cells, i.e. apoptosis, is a classical anticancer therapeutic strategy. The apoptosis-inducer property of the (2RS,4R)-2-phenyl-3-propinoyl-thiazolidine-4-carboxylic acid ethyl ester (ALC67) molecule has been discovered recently. To elucidate the mechanism of action of this molecule and to evaluate the impact of the phenyl group that the thiazolidine ring presents at its second position on the cytotoxicity, we developed eleven ALC 67 analogues (3a-3m) replacing the phenyl moiety with various aliphatic and aromatic groups. The synthesis of ALC67 analogues required three major steps. The first step consisted of the formation of the thiazolidine ring using L-cysteine and an aldehyde (1a-1m). Then, the thiazolidine ring was modified in order to first introduce the ethyl ester moiety (2a-2m) and then the propionyl group (3a-3m). A total of thirty three novel molecules were obtained and most of compounds were characterized by FT-IR, 1H NMR, 13C NMR and LC-MS.The cytotoxic activity of the novel (2RS,4R)-2-phenyl-3-propinoyl-thiazolidine-4-carboxylic acid ethyl ester derivatives (3a-3m) were evaluated on human liver HUH7 and Mahlavu hepatocellular carcinoma cell (HCC) lines with the sulforhodamine B (SRB) assay. Results demonstrated that the antiproliferative property was conserved when the phenyl moiety was replaced. Thus, with this investigation a novel class of thiazolidine derivatives with promising anticancer activity was developed.Keywords: Thiazolidine, terminal alkyne, anticancer, apoptosis.