Synthesis and cytotoxicity studies on some novel 4,4`-difluorobenzhydrylpiperazine derivatives

Abstract

Bu çalışmada, N-[2-(4-sübstitütepiperazin-1-il)asetil]-N'-[bis-(4-florofenil)metil]-piperazin yapısı taşıyan dokuz yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşiklerin in vitro sitotoksik aktivitelerine kamptotesin (pozitif kontrol) ve 5-florourasil (referans) ile karşılaştırmalı olarak bakılmıştır.Başlangıç maddesinin eldesi için, 1-[4-Bis(4-florofenil)metil]piperazine kloroasetil klorür ile N-asetilasyon yapılmıştır. N-(kloroasetil)-N'-[bis(4-florofenil)metil]piperazinde bulunan klorun çeşitli piperazin türevleriyle yer değiştirmesi sonucu hedef bileşikler kazanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin fiziksel özellikleri belirlenmiş, yapıları spektral yöntemler (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektrometri) ve elementel analizle doğrulanmıştır. Ek olarak, sitotoksik özellikleri in vitro NCI-60 Sulforodamin B (SRB) Testi ile Huh7 (hepatoselüler), MCF7 (meme) ve HCT116 (kolorektal) insan kanser hücre hatlarına karşı değerlendirilmiştir.Aktivite verisine göre, bileşiklerin çoğu hepatoselüler (Huh7) ve kolorektal (HCT116) kanser hücre hatlarına karşı 5-florourasilden daha sitotoksiktir. Fakat, meme (MCF7) kanser hücre hattında tüm benzhidrilpiperazinler 5-florourasilden daha düşük sitotoksisiteye sahiptir. Huh7 hücre hattına karşı en aktif bileşik m-metoksifenil türevi (bileşik 5; GI50 = 7.04 µM), kolorektal (HCT116) hücre hattına karşı en aktif bileşik p-klorofenil türevi (bileşik 1; GI50 = 4.36 µM) olmuştur.

In this study, nine novel compounds, bearing N-[2-(4-substitutedpiperazine-1-yl)acetyl]-N'-[bis-(4-fluorophenyl)methyl]piperazine structures were synthesized. In vitro cytotoxic activities were screened in the comparison with camptothecin (positive control) and 5-fluorouracil (reference).To obtain starting compound, 1-[4-bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine was N-acetylated with chloroacetyl chloride. After substitution of chlorine in N-(chloroacetyl)-N'-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine by various piperazine derivatives, the target compounds were gained.Physical properties of the synthesized compounds were determined and their structures were confirmed by using spectral methods (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Mass spectrometry) and elemental analyses. In addition, their cytotoxic properties were evaluated in vitro by NCI-60 Sulforhodamine B (SRB) Assay against human cancer cell lines, Huh7 (hepatocellular), MCF7 (breast) and HCT116 (colorectal). According to the activity data, most of the compounds are more cytotoxic than 5-fluorouracil against hepatocellular (Huh7) and colorectal (HCT116) cancer cell lines. However, in breast (MCF-7) cancer cell line, all benzhydrylpiperazine derivatives are less cytotoxic than 5-fluorouracil (5-FU). The most active compound for Huh7 cell line is m-methoxyphenyl derivative (compound 5; GI50 = 7.04 µM), and the most active compound in colorectal (HCT-116) cancer cell line is p-chlorophenyl derivative (compound 1; GI50 = 4.36 µM).