Synthesis and biological studies of new phthalamide derivatives

Abstract

Bu tez çalışmasında, N1,N2-bis[(2-sübstitüefenil)etil]ftalamit (bileşik 1-11) ile 3-nitro-N1,N2-bis[(2-sübstitüefenil)etil]ftalamit (bileşik 12-22) türevi on yedi adet yeni bileşik biyolojik aktiviteleri test edilmek üzere sentezlenmiştir. Bileşiklerin genel yapıları Tablo 1.1'de gösterilmiştir.N1,N2-bis[(2-sübstitüefenil)etil]ftalamit yapısında bileşikler (bileşik 1-11) ftalik anhidrit ile feniletilamin türevlerinin etanol içerisinde reaksiyonu ile sentezlenmiştir. 3-nitro-N1,N2-bis[(2-sübstitüefenil)etil]ftalamit yapısında bileşikler ise (bileşik 12-22), 3-nitroftalik anhidrit ile feniletilamin türevlerinin metanol içerisinde reaksiyonu ile elde edilmiştir.Sentezlenen bileşiklerin yapıları UV, 1H-NMR, 13C-NMR ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktivite çalışmaları agar seyreltme yöntemi ile antikanser aktivite çalışmaları ise MTT testi ile yapılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri gram-pozitif Staphylococcus aureus ve gram-negatif Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa bakterilerine karşı incelenmiştir. Ofloksasin referans bileşik olarak kullanılmıştır. N1,N2-bis[2-(4-klorofenil)etil]ftalamit (bileşik 4), 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2-klorofenil)etil]ftalamit (bileşik 13), 3-nitro-N1,N2-bis[2-(4-klorofenil)etil]ftalamit (bileşik 15) ve 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2,4-diklorofenil)etil]ftalamit (bileşik 16) bileşikleri Staphylococcus aureus, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa bakterilerine karşı 25 µg/ml ile en aktif bileşikler olarak saptanmıştır.Sitotoksisite sonuçları incelendiğinde sentezlenen bileşiklerin genellikle orta seviyede aktivite gösterdikleri veya aktivite göstermedikleri belirlenmiştir. Sentezlenen bileşikler (bileşik 1-11) arasından N1,N2-bis[2-(2,4-diklorofenil)etil]ftalamit (bileşik 5) 87.6 ve 49.6 μM IC50 değerleri ile MCF7 (meme kanseri hücre hattı) ve Hep3B (karaciğer kanseri hücre hattı) kanser hücre hatlarında en aktif bileşik olarak bulunmuştur. Sentezlenen bileşikler (bileşik 12-22) içinden, 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2,4-diklorofenil)etil]ftalamit (bileşik 16) ve 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2-florofenil)etil]ftalamit (bileşik 17) MCF7 ve Hep3B kanser hücre hatlarına karşı sırasıyla 46.0, 45.1, 50.5 ve 37.6 μM IC50 değerleri ile en yüksek seviyede aktivite göstermiştir.

In this thesis, eighteen novel derivatives of N1,N2-bis[(2-substitutedphenyl)ethyl]phthalamide (compounds 1-11) and 3-nitro-N1,N2-bis[(2-substitutedphenyl)ethyl]phthalamide (compounds 12-22) were synthesized to screen their biological activities as shown in Table 1.1.The target compounds (compounds 1-11); N1,N2-bis[(2-substitutedphenyl)ethyl]phthalamide were obtained by the reaction of phthalic anhydride and phenylethylamine derivatives in ethanol. 3-nitro-N1,N2-bis[(2-substitutedphenyl)ethyl]phthalamide (compounds 12-22) were also synthesized by the reaction of 3-nitrophthalic anhydride and phenylethylamine derivatives in methanol.Structure identification of synthesized compounds was elucidated by IR, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, and elemental analysis. Antimicrobial activities of the compounds were examined by the conventional agar dilution method. Anticancer activities of the compounds were studied by MTT assay.Synthesized compounds were screened against gram-positive bacteria strain of Staphylococcus aureus and gram-negative bacteria strains of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa with the conventional agar dilution method. Synthesized compounds generally showed moderate or low activity compared with Ofloxacin as a reference drug. N1,N2-bis[2-(4-chlorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 4), 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2-chlorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 13), 3-nitro-N1,N2-bis[2-(4-chlorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 15) and 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 16) exhibited the highest zone of inhibition value against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa with moderate antibacterial activities with minimum inhibitory concentration of 25 µg/ml.Synthesized compounds generally showed moderate or no cytotoxic activity. Among the synthesized compounds (compounds 1-11), N1,N2-bis[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 5) was the most active compound against MCF7 (human breast cancer cell line) and Hep3B (human liver cancer cell line) cancer cell lines with IC50 values of 87.6 and 49.6 μM. From the synthesized compounds (compounds 12-22), 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 16) and 3-nitro-N1,N2-bis[2-(2-fluorophenyl)ethyl]phthalamide (compound 17) presented the highest activity against MCF7 and Hep3B cancer cell lines with IC50 values of 46.0, 45.1, 50.5 and 37.6 μM, respectively.