Synthesis and biologic activity studies of some substitued n-(1,3-dioxohexahydro-2h-isoindol-2-yl)benzenesulfonamide derivatives

Abstract

Bu tez çalışmasında, beş bileşik orjinal olmak üzere on adet sübstitüe N-(1,3-Dioksohekzahidro-2H-isoindol-2-il)benzensülfonamit yapısında (bileşik 1-10) bileşik iki farklı yöntem kullanılarak sentezlenmiştir. İlk yöntemde, cis -1,2- siklohekzan karboksilik anhidrit ve sülfa türevleri asetik asitli ortamda geri çeviren soğutucu altında 4 saat ısıtılarak bileşikler elde edilmiştir. İkinci yöntemde cis-1,2- sikolohekzan karboksilik anhidrit ve sülfa türevleri DMF içinde çözülerek mikro dalga kullanılarak sentezlenmişlerdir. Elde edilen bileşiklerin yapıları UV, IR 1H-NMR, 13C-NMR ile kütle spektroskopisi kullanılarak doğrulanmıştır. Bileşiklerin antikanser aktivite testleri MCF7 hücre hatlarında MTT testi ile çalışılmıştır. Bileşiklerin anti-inflamatuvar aktivite çalışmaları ise RAW 264.7 makrofaj hücreleri üzerinde Griess reaksiyonu uygulaması ile kolorimetrik yöntem uygulanarak nitrit konsantrasyonu ölçülerek saptanmıştır. Sitotoksisite sonuçları incelendiğinde sentezlenen bileşiklerin MCF7 hücre hattında orta derecede aktivite gösterdikleri veya aktivite göstermedikleri belirlenmiştir. 4-(1,3-Dioksoohekzahidro-2H-isoindol-2-il)-N-(1,3-tiyazol-2-il)benzensülfonamit (bileşik 3,) 4-(1,3-dioksohekzahidro-2H-isoindol-2-il)–N-(4,5–dimetoksipirimidin-2-il)benzensülfonamit (bileşik 7), ve 4-(dioksoohekzahidro-2H-isoindol-2-il)-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)benzensülfonamit (bileşik 10), sırasıyla 87.9 2.34 μM, 71.5 3.01 μM ve 89.3 2.05 μM IC50 değerleri ile MCF7 kanser hücre hattına karşı aktivite gösteren bileşiklerdir. Sentezlenen bileşiklerden 4-(1,3-dioksohekzahidro-2H-isoindol-2-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il) benzensülfonamit (bileşik 4), 4-(1,3-dioksohekzahidro-2H-isoindol-2-il)-N-(5-metil-1,2-okzazol-3-il)benzensülfonamit (bileşik l) ve 4-(1,3-dioksohekzahidro-2H-isoindol-2-il) benzensülfonamit (bileşik 9)'ın ölçülen NO değerleri, sırasıyla 24.43 3.16 μM, 9.73 1.04 μM ve 6.44 2.48 μM olmuştur. NO inhibisyonu değerleri RAW 264.7 makrofaj hücreleri (% kontrol) varlığında test edilmiştir. Diğer bileşiklerin test edilen konsantrasyonlarda IC50 değerleri 500 uM'den yüksek bulunmuştur. Bileşikler 1-10 Figür 1: Sentezlenen bileşiklerin yapıları (1-10)

In the course of this study five out of ten novels substitued N-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)benzenesulfonamide (compound 1-10) were synthesized byusing two different methods. In the first method, the cis-1,2-cyclohexanecarboxylic anhydride and sulfa derivatives were conventionally heated in acetic acid for 4 hours In the second method, the cis-1,2-cyclohexanecarboxylic anhydride and sulfa derivatives were dissolved in DMF and radiated by microwave. Structure elucidation of the synthesized compounds were confirmed by UV, IR 1H-NMR,13C-NMR with mass spectral methods.Anticancer activities of the compounds were studied on human breast cancer (MCF7) cell lines by MTT assay. Anti-inflammatory activities of the compounds were examined by measuring nitrite concentrations by using a colorimetric method based on the Griess reaction on RAW 264.7 macrophage cells. Synthesized compounds generally showed moderate or no cytotoxic activity against MCF7 cell line. Among them, 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzenesulfonamide (compound 3), 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide (compound 7), and 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide (compound 10) presented activity against MCF7 cancer cell lines with IC50 values of 87.9 2.34 μM, 71.5 3.01 μM, and 89.3 2.05 μM, respectively. Proposed compounds were also analyzed for their anti-inflammatory activity on RAW 264.7 macrophage cells. Among them, 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(6-mmethoxypyridazin-3-yl)benzenesulfonamide (compound 4), 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide (compound 1) and 4-(1,3-dioxohexahydro-2H-isoindol-2-yl)benzenesulfonamide (compound 9) presented activity against RAW 264.7 macrophages with NO inhibition (% of control) values of 24.43 3.16 μM, 9.73 1.04 μM and 6.44 2.48 μM, respectively. No significant cytotoxic activities on RAW 264.7 macrophage cells were observed under all tested concentrations and IC50 values of the tested compounds were higher than 500 μM. Compounds 1-10 Figure 1: Structures of the synthesized compounds (1-10)