The role of tissue transglutaminase in kidney cancer

Abstract

Doku transglutaminazı (TG2), her dokuda ifade edilen ve hücre-dışı matrisin sağlamlaştırılması, hücre yapışması ve hücre canlılığında çok yönlü fonksiyon gösteren bir enzimdir. TG2, enzimatik aktivitesinden farklı olarak, sindekan-4 heparan sülfat proteoglikanına bağlanarak ve integrin ß1 bağımlı hücre yapışması ve hücre canlılığı sinyalizasyonunu destekleyerek, hücre yapışması sinyal molekülü olarak görev yapar. Daha önceki çalışmalar, TG2 aktivite ve ifadesinin, primer tümörlerde azaldığını ve bunun hücre-dışı matris yapısını gevşettiğini öne sürmüştür. Buna karşın metastatik tümörlerde TG2 ifadesinin, ß1 integrin ile paralel artışının ilaç dirençliliğine katkıda bulunduğu gösterilmiştir.Böbrek hücreli karsinom (BHK), böbrek kanserinin en yaygın görülen tipidir. Bu çalışma; TG2'nin BHK'daki önemini, gen ifadesi ve TG2'nin enzim aktivitesi açısından, BHK hastalarından alınan doku örneklerinde ve BHK hücre hatlarında incelemektedir. BHK tümör dokuları sağlıklı dokularla karşılaştırıldığında, BHK tümörlerinin %34'ünde TG2 ifadesinin artmış olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca artmış TG2 ifadesi gösteren hastaların %71'inde, sindekan-4 ve ß1 integrin ifadelerinde paralel bir artış görülmüştür. TG2 aktivite testi sonuçları, TG2'nin aktivitesinin çoğu dokuda düştüğünü göstermiştir. TG2 enziminin matris sağlamlaştırıcısı olarak görev yaptığı göz önünde tutulduğunda, azalmış TG2 aktivitesinin, BHK tümör stromasının proteolitik yıkımla gevşemesine sebebiyet vererek tümör büyümesi ve damarlanmayla sonuçlanması olasıdır. BHK hücre hatları da BHK hastalarından aldığımız sonuçlarımızı doğrulamıştır. Bu çalışma TG2'nin BHK'deki önemini inceleyen ilk çalışmadır.

Tissue transglutaminase (TG2) is a ubiquitously expressed enzyme and has versatile functions in extracellular matrix (ECM)-stabilization, cell adhesion and cell survival. Different from the enzymatic activity, TG2 may behave as a cell adhesion signaling molecule via binding to syndecan-4 heparan sulfate proteoglycan and favor integrin ß1-dependent signaling resulting in the maintenance of cell adhesion and cell survival. Early studies suggested that TG2 activity and expression decrease in the primary tumors resulting in ECM destabilization. However, increased TG2 expression in parallel with ß1 integrin contributing to the drug resistance, was reported in the metastatic tumors.Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of kidney cancers. This study investigates the importance of TG2 in RCC by analyzing gene expression and enzymatic activity of TG2 in the tissue samples from the RCC patients along with the RCC cell lines. The results indicated that 34% of RCC tumor tissues showed increased TG2 expression compared to the healthy tissues. Moreover, in 71% of these increased TG2 expression was found to be in parallel with the increased syndecan-4 and integrin ß1 levels. TG2 activity assay results showed that TG2 activity was decreased in most of the tumors. Given that TG2 acts as a matrix-stabilizer, the decreased TG2 activity may subject the stroma of RCC tumor more susceptible to proteolytic degradation allowing increased tumor growth and angiogenesis. Analysis of RCC cell lines also confirmed the results obtained from the RCC patients. This research is the first study to investigate the significance of TG2 in RCC.