Integrated kinetic, genetic, and thermodynamic investigation of brain energy metabolism in neurons and astrocytes

Abstract

Nöron (sinir hücresi)-glia ilişkisi beyin enerji metabolizmasının yanısıra beynin normal işleyişi açısından da çok önemlidir. Bu konuda iki temel model vardır ? klasik görüşte, hem nöron hem de astrosit glikozu oksidatif metabolizma kanalıyla enerji kaynağı olarak kullanabilirken, astrosit-nöron laktat mekiği hipotezinde (ANLMH) glikozu anaerobik glikolizle piruvata ve daha sonra laktata tüketebilen astrosittir ve bu laktat daha sonraki oksidatif degredasyon için nöron tarafından alınmak üzere hücre dışı alana salgılanır. Çalışmanın bütünleşik kinetik ve genetik kısmında, nöronlar ve astrositlerdeki enerji metabolizması ANLMH modelinin her iki hücre tipi icin de enerji talebini karşılaması açısından bir avantaj sağlayıp sağlayamayacağı açısından analiz edildi. Deneyle desteklenen in siliko modelleme sonuçları hem normoksik hem de hipoksik koşullar altında verilen zaman diliminde ANLMH modelinin nörona klasik görüşten daha fazla ATP sağladığını gösterdi. Çalışmanın termodinamik kısmında, nöron perspektifinden ekserji analizi uygulandı ve nörondaki ATP üretiminin ekserjetik verimliliği her iki rakip model (klasik ve ANLMH) için ayrı ayrı değerlendirildi. Buna bağlı olarak enerjetik açıdan ANLMH modelinin nöron için daha elverişli olduğu öngörülmektedir. Ayrıca, kararsız durumda nöronun dinamik koşullar altında (normoksik, hipoksik, glikoz azlığı ve aşırı glikoz konsantrasyonu) ekserji kaybı analiz edildi. Analiz sonuçlarına göre, hücrenin sadece iş potansiyelinin değil aynı zamanda ekserji kaybı oranının aşırı glikoz konsantrasyonu altında en yüksek, glikoz azlığı koşulunda da en düşük olduğu belirtilmiştir.

Neuro-glial interactions are important for normal functioning of the brain as well as brain energy metabolism. There are two major working models ? in the classical view, both neurons and astrocytes can utilize glucose as the energy source through oxidative metabolism, whereas in the astrocyte-neuron lactate shuttle hypothesis (ANLSH) it is the astrocyte which can consume glucose through anaerobic glycolysis to pyruvate and then to lactate, and this lactate is secreted to the extracellular space to be taken up by the neuron for further oxidative degradation. In the integrated kinetic and genetic part of the study, energy metabolism in neurons and astrocytes were analyzed whether the ANLSH model can provide an advantage to either cell type in terms of supplying the energy demand. This experimentation-supported in silico modeling results showed that under both normoxic and hypoxic conditions in a given time period ANLSH model does indeed provide the neuron with more ATP than in the classical view. In the thermodynamic part of the study, exergy analysis was applied from the perspective of a neuron, and exergetic efficiency of ATP production in the neuron is assessed with two competing models (classical and ANLSH), seperately. Therefore, it is predicted that the ANLSH model is energetically more favorable to the neuron. Also, unsteady exergy loss of neuron under dynamic stress conditions (normoxic, hypoxic, glucose starvation and excess glucose concentration) was analyzed. According to the analysis result, it is emphasized that not only the work potential, but also the rate of exergy loss of the cell is highest under excess glucose concentration and lowest under glucose starvation condition.