Molecular mechanism of cardiac regeneration

Abstract

Yeni doğan memeli kalbinin oluşturulan hasar sonrası rejeneratif özelliğe sahip olduğu yakın zamanda gösterildi. Öne çıkan bu çalışmada, rejeneratif kapasitenin doğumdan sonraki 7. günden itibaren kaybolmaktadır. Bu geçiş evresinin, miyokardiyal infraksüyona benzer şekilde kardiyomiyosit hücre siklüs aresti ve fibrotik doku oluşumu ile tespit edilmektedir. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda yeni doğan kardiyak rejenerasyonunda öncül bir rol oynayan Meis1'ın fonksiyonunu vurgulanmıştır. Fakat, yenidoğan faredeki kardiyak rejenerasyonunun altında yatan diğer moleküler mekanizmaların ve diğer kardiyojenik faktörler hala bilinmektedir. Burada, farklı olarak kardiyojenik faktörlerin yeni doğanda kardiyak rejenerasyonuna etkisini ve hücre döngüsündeki gerilemesini araştırdık ve bu faktörlerin kalpteki ve kardiyomiyositlerdeki ekspresyonunu doğruladık. Lnpp5d, Dnmt3a, c-Myc ve Cbl faktörlerinin ekspresyonunun yeni doğanda kardiyak rejenerasyon sürecinde önemli ölçüde baskılandığını gösterdik. İlginç bir şekilde, rejeneratif olmayan zaman diliminde (doğumdan sonra 7. gün) yapılan cerrahi müdahaleden sonra, bu dört faktöründe arttığı gözlemlenmiştir. Hepsi birlikte ele alındığında, bulgularımız Lnpp5d, Dnmt3a, c-Myc ve Cbl faktörlerinin kardiyomiyosit hücre döngüsü regülasyonunda etkili olabileceğine işaret etmekte ve kardiyak rejenerasyonun indüksiyonu için yeni hedefler sunmaktadır.

Neonatal mammalian heart has recently been shown to possess the capacity to regenerate completely after injury. This remarkable regenerative capacity is lost after postnatal day 7. This transition has been marked with cardiomyocyte cell cycle arrest and induction of fibrotic response similar to what occurs after myocardial infarction in adults. We have recently outlined the function of Meis1 as a new cardiogenic factor that plays a pivotal role in neonatal cardiac regeneration. However, underlying molecular mechanisms of neonatal cardiac regeneration and other cardiogenic factors remained elusive. Here, we investigated the involvement of novel putative cardiogenic factors in neonatal cardiac regeneration and cardiomyocyte cell cycle withdrawal. We have confirmed their expression in the heart and cardiomyocytes. We have shown that expressions of Inpp5d, Dnmt3a, c-Myc and Cbl are significantly downregulated during neonatal cardiac regeneration process. Intriguingly, these four factors are upregulated in non-regenerative period of 7-day old mice after injury. Taken together, our findings suggest that Inpp5d, Dnmt3a, c-Myc and Cbl may be involved in the regulation of cardiomyocyte cell cycle progression and represent new targets for induction of cardiac regeneration.