Conjugation of vancomycin and antibacterial polymers to investigate the synergistic antibacterial activity

Abstract

Bulaşıcı hastalıklar küresel sağlık bakımından kritik öneme sahiptir. Örneğin, Amerika BirleşikDevletleri'ndeki hastanelerde yılda yaklaşık iki milyon hasta hastane enfeksiyonuna yakalanmakta olup, bu hastaların doksan dokuz bini ölmektedir ve bu durum sağlık harcamalarına 20 milyar dolar daha eklemektedir. En güçlü antibiyotiklere bile bakteriyel direnç endişe verici bir oranda artmaktadır. Türkiye'de bulaşıcı hastalıklardan ölen insanların sayısı giderek artmakta ve Sağlık Bakanlığı'nca enfeksiyona bağlı hastalıklara karşı savaşta; antibakteriyel ve antiviral ilaçların geliştirilmesi için Ar-Ge fonlarının artırılmasının gerekliliği vurgulanmıştır.Özellikle yeni nesil antibiyotik araştırmalarında, doğal ve sentetik peptitlerin kullanımınasıklıkla rastlanmaktadır. Sentetik türevlerin sentezinde, geniş bir spektruma sahip olma, çevrekoşullarına karşı dirençli olma, düşük maliyetli olma, toksik olmama ancak seçicilik özelliğinesahip olma gibi istenen bazı unsurlar vardır. Vankomisin, dünyanın her yerinde yaygın olarak kullanılan bir antibiyotiktir. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylı olan Vankomisin, grampozitif bakterilere karşı etkili bir antibiyotik olmasına karşın, gram negatif bakterilere karşıtamamen etkisizdir. Bu çalışmada, vankomisinin gram negatif bakterilere de karşı etkili olmasını sağlamak için, bir antibakteriyel katyonik polimer ile konjugasyonunun yapılması tasarlanmaktadır. Sentetik polimerlerin amfifilik yapısı, hücre zarlarını bozarak; transmembran potansiyelinin bozulmasına, sitoplazmik içeriklerinin sızmasına ve sonuçta hücre ölümüne neden olur. Hidrofobik etkileşimlerden ayrı olarak hücre ölüm mekanizması incelendiğinde, pozitif yüklü polimerler ve negatif yüklü bakteriyel hücre duvarları arasındaki etkileşim de hücre ölümüne neden olur. Bundan dolayı, literatürde piridin gibi katyonik gruplara ve birincil amin tuzlarına sahip olan hidrofobik antibakteriyel polimerlere sıklıkla rastlanmaktadır. Bu projede, yüksek aktifliğe sahip, iyi tasarlanmış katyonik polimerlerin antibiyotik aktivitesi üzerindeki sinerjistik etkilerinden yararlanmak için, bu polimerler ile vankomisinin konjugasyonunun yapılması planlanmaktadır.

In global healthcare infectious diseases are of critical importance. For example, annually,~2 million nosocomial infections occur in US hospitals, of which, ninety-nine thousand of the infections result in death, adding an additional 20 billion dollars to healthcare costs. Therate of resistance of bacteria, against even the most powerful antibiotics, has increased at analarming rate. In Turkey, as the number of people dying from infectious diseases has been on the rise, it has been emphasized in a declaration against infection based diseases by the Ministry of Health, that R&D funding should be increased for the development of antibacterial and antiviral medicine.Especially in the newest generation of antibiotic studies, natural and synthetic peptides arenow frequently encountered. In the synthesis of synthetic derivatives, there are some desiredfeatures such as: having a wide spectrum, to be resistant towards environmental conditions, low cost, and low toxicity with specificity. Vancomycin is a widely used antibiotic all around the world. The FDA approved Vancomycin is active against Gram (+) bacteria, however, it is completely inactive against Gram (-) bacteria. In order to make vancomycin to also be effective against Gram (-) bacteria, a conjugate of vancomycin with an antibacterial cationic polymer is being designed. The amphiphilic structure of synthetic polymers disrupts cell membranes that causes a breakdown of the transmembrane potential which leads to the leakage of cytoplasmic contents and ultimately cell death. When the mechanism of cell death was investigated apart from the hydrophobic interactions, the interaction between the positively charged polymers and negatively charged bacterial cell walls also resulted in cell death. Therefore, in literature, hydrophobic antibacterial polymers with cationic groups such as pyridine, and primary amine salts are frequently encountered. In this project, highly active, well-designed cationic polymers are planned to be used in conjugation withvancomycin, exploiting their synergistic effects on antibacterial activity.