The effects of different types of calorie restriction on microrna profile in mouse brain tissue

Abstract

Yaşlanma, hücrenin ve organların fizyolojik fonksiyonların bozulması ile karakterize edilen karmaşık ve doğal bir olaydır. Yaşlanma kanser ve nörodejeneratif hastalıklar gibi hastalıklara hassasiyeti arttırmaktadır ve insanlarda önde gelen ölümlerin nedenlerinden biridir. Fakat, yaşlanmanın sebepleri kalori kısıtlaması (KK) ile hafifletilebilir. KK noninvaziv bir metot olarak yaşlanma ile mücadelede en etkili yöntemlerden biri olup kalori alımının yüzde 20 ile 40 arasında kısıtlanması ile uygulanır. Çalışmalar göstermiştir ki KK, yaşam süresini arttırıp, yaşlanmanın etkilerini tersine çevirmektedir. Diğer yandan, ikroRNA'lar (miRNA), protein ifadesinin yüzde 30'unu düzenleyen ve mRNA'nın yıkılmasına veya ifade baskısına sebep olan küçük, kodlama yapmayan RNA'lardır. miRNA'lar yaşlanmada, yaşlanma ile ilgili hastalıklarda ve kanserin düzenlenmesinde önemlidir. KK ve yaşlanmanın ilişkisine dair çok sayıda çalışma olmasına rağmen bu fenomenin moleküler mekanizmaları bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı 1) uzun dönem KK ve yaşlanmanın beyin miRNA profili üzerindeki etkilerini göstermek ve 2) meme tümörü geliştirmiş ve sağlıklı farenin beyin miRNA profili arasındaki farkı ortaya çıkarmaktır. Bu amaçla, 10 haftalık MMTV-TGFα fareler, AL, SKK (yüzde 15 kısıtlama) veya AKK (döngüsel olarak üç hafta AL, bir hafta yüzde 60 KK) gruplarından birine yerleştirildi. Sağlıklı ve meme tümörü geliştiren farelerde 10. ve 81/82. haftalarda beyin dokuları toplandı ve miRNA seviyeleri profilllendi. Bu çalışmada, KKK grubunda düşük meme tümörü insidansı ve daha yüksek sağ kalım oranları gözlendi. Bu sonuçlarla uyumlu olarak SKK, AL ve AKK gruplarına kıyasla beyinde mmu-miR-713'ün ifadesini arttırarak beyinde ek koruyucu etkileri düzenleyebilir. Yaşlanmada, mmu-miR-184-3p ve mmu-miR-351-5p'nin KK tarafından düzenlenmiş ifadesi, yaşlanma karşıtı etkiler gösterebilir. Ek olarak, meme tümörü gelişimi, nöronal sağkalım ve nöron etkileşimi ile ilişkili yolaklarda önemli olan miRNA'ları düzenleyerek beyin miRNA profilini etkileyebilir. Sonuç olarak, Beyin dokusunda KK'nın koruyucu etkileri, mmu-miR-713 ve diğer miRNAların ekspresyonunun düzenlenmesi yoluyla düzenleniyor olabilir.

Ageing is a complex natural event characterized by deterioration of the physiological functions of the cell and organs. Ageing increases disease vulnerability such as cancer and neurodegenerative diseases, and age-related diseases are one of the leading cause of deaths in humans. However, the effects of ageing could be ameliorated by calorie restriction (CR) which is a noninvasive intervention methods against ageing and applied by limiting calorie intake by up to 40 percent without malnutrition. Studies have shown that CR increases longevity and reverses the effect of ageing. On the other hand, microRNAs (miRNA), small noncoding RNAs that regulate 30 percent of protein expression are reported to play important roles in ageing, age-related diseases and cancer. Although, there have been many studies in relation to the effects of CR and ageing the exact molecular mechanisms of this phenomenon is not clearly known. Therefore, the aim of the present thesis was 1) to study the effects of long term CR on miRNA profile in brain of aged mice and 2) to compare miRNA profiles in brain tissue of mice with and without mammary tumor development. For this purpose, 10 weeks old MMTV-TGFα mice were enrolled in AL, CCR (15 percent CR), or ICR (three weeks of AL, one week of 60 percent CR in a cyclic manner) groups. Brain tissues were collected at week 10 and 81/82 in healthy and MT developed mice and miRNA expressions were profiled. Lower MT incidence and higher survival rates were observed in the CCR group. Similarly, CCR application showed better results in brain protection and modulate additional protective effects by increasing expression of mmu-miR-713 compared to AL and ICR groups. In ageing, regulated expression of mmu-miR-184-3p and mmu-miR-351-5p by CR could exhibit anti-ageing effects and other miRNAs that were regulated by CCR also alleviate effects of ageing. In conclusion, CR could confer anti-ageing effects by regulating miRNA expression. In addition, MT development disturbs brain miRNA profile by regulating miRNAs that are important in neuronal survival and neuron interaction related pathways. In conclusion, protective effects CR in brain could be modulated by regulating miRNAs including mmu-miR-713 and other miRNAs.