Osteosarkomlarda prognostik faktörler ve kemoterapide çoklu ilaç direnci sorununda P-Glikoprotein`in rolü

Abstract

ÖZET Bazı osteosarkom olgularında P-gp salınma seviyesinde artış saptanmaktadır. Bu çalışmada KT'ye direnci gösterdiği iddia edilen bu proteinin yüksek dereceli geleneksel osteosarkomlarda bu konudaki rolü, prognozla ve diferansiyasyonla ilişkisi yanısıra primer ve sekonder direnç gelişimi ile olan ilişkisi araştınlmıştır. Ayrıca osteosarkomda prognozla ilişkili yada ilişkisiz tüm parametreler pognostik önemleri açısından sorgulanmıştır. METOD osteosarkom tanısı almış olan 197 olgu yaş, cinsiyet, lokalizasyon açısından incelenmiştir. Klinik takibi elde edilen 85 olguda elde edilen bigiler dahilinde prognostik faktörler sorgulanmıştır. KT'ye direnç ile P-gp'nin ilişkisini araştırmak üzere neoadjuvant KT almış ve öpere edilmiş 56 ekstremitelerin geleneksel osteosarkom olgusu çalışma protokolüne alınmıştır. Bu grup da tüm prognostik parametreleri açısından sorgulanmış ve grubun prognostik özellikleri elde edilmiştir. Bu olgulardaki P-gp salınması biopsi materyali, operasyon materyali varsa nüks ve metastaz materyelleri üzerinde immunhistokimyasal olarak araştırılmıştır. P-gp salınmasının HSKS ve OYS arasındaki ilişkisi ve prognozu etkileyen diğer parametreler ile olan ilişkisi araştırılmıştır. P-gp'nin diferansiyasyonla olan ilişkisi araştırılmak üzere 181 farklı osteosarkom materyalinden elde edilen 337 kesitte 544 farklı diferansiyasyon gösteren alan boyanma özellikleri açısından değerlendirilmiştir. SONUÇLAR Boyanma sonuçlarımızdan prognostik önemi elde edilen %10 eşik boyanma değeri ele alınarak yapılan analizlerde osteosarkomlarda biopsi materyalinde diffüz P-gp boyanması saptanan olgularda HSKS'nin kısaldığı (P=0.04), biopsi materyalinde diffüz, operasyon materyalinde fokal P-gp boyanması saptanan olgularda ortalama yaşam süresinin kısaldığı (P=0.02 ve P=0.05) saptanmıştır. Biopsideki P-gp varlığı (P=0.02) ve tümörün neoadjuvant KT sonrası nekroz oranının (P=0.01) kötü prognozu işaret eden bağımsız belirleyiciler olduğu bulunmuştur. Grupta bu iki parametreye ek olarak tümör embolüsünün de HSKS ve kötü prognozla ilişkisi İ47bulunmuştur (P=0.04 ve P=0.001). Ayrıca tanı ile KT arasında 1 aydan fazla zaman geçen olgularda ve AC metastazı saptanan olgularda da prognozun kötü olduğu saptanmıştır. Osteosarkomlarda P-gp salınmasının matriks içeriği ile ve iyi ya da kötü diferansiyasyon ile bir ilişkisi olmadığı saptanmıştır. Osteosarkomların histolojik alt tipleri göz önüne alınarak yapılan analizlerde de boyanmanın farklılık göstermediği bulunmuştur. Biopsi materyalinde P-gp salınması saptanmayan 17 olguda operasyon materyalinde canlı tümör alanlarında fokal P-gp salınması saptanmıştır. Tüm olgular kendi içerisinde değerlendirildiğinde biopsi, operasyon, nüks yada metastaz materyallerinde P-gp salınması açısından herhangi bir korelasyon elde edilememiştir. TARTIŞMA KT ve cerrahi ile tedavi edilmiş yüksek dereceli osteosarkom olgularında tümör hücrelerinde P-gp salınmasının artması ve neoadjuvant KTye tümörün vermiş olduğu kötü histolojik cevap birbirinden bağımsız olarak HSKS'ni ve OYS'ni kısaltmaktadır. Bu belirleyici damar embolüsü dışında diğer faktörlerden bağımsız olarak kötü prognozu işaret etmektedir. Multi ajan tedavi protokolleri ile tedavi edilen bu olguların nekroz oranının P-gp ile ilişkili olmaması hastaların adriyamisinden ziyade diğer ajanlardan fayda sağlıyor olduğunu telkin etmektedir, iyi yada kötü herhangi bir diferansiyasyon fenotipi ile ilişkisi saptanmayan bu proteinin varlığının saptanması durumunda KT protokollerinin daha bilinçli düzenlenmesi gerekmektedir. Tedavide farklı kemoterapotik ajanların tercih edilmesi mümkün olabileceği gibi, MDR modülatörlerinin de tercih edilmesi mümkün gibi gözükmektedir. 148