Küratif radyoterapi ve kemoterapi alan küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda moleküler prognostik faktörler

Abstract

Bu çalışmada Ocak 2000 ve Aralık 2008 tarihleri arasında lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı ile radyoterapi ve kemoterapi uygulanan ve histopatolojik materyali immunhistokimyasal inceleme için uygun olan 76 olguda tedaviyi etkileyebilecek prognostik faktörler araştırılmıştır.Olguların 73'ü erkek, yaşları 40-78 arasında (ortanca: 58) olup %52.6' sı skuamoz hücreli karsinom histolojisine sahiptir. Radyoterapi 3 Boyutlu konformal olarak primere tümöre 66-74Gy uygulanmış, tüm olgulara platin temelli kemoterapi verilmiştir. İnduksiyon KT ve sonrası RT 46 olguya, eşzamanlı kemoradyoterapi 43 olguya uygulanmıştır.Olguların histolojik materyallerinde ERCC1, RRM1 MMP7, VEGF-A immünhistokimyasal olarak değerlendirilmiştir. ERCC1, RRM1, MMP7 ve VEGF durumu (-), (+), (++), (+++) olarak sınıflanmış, ardından da (+++) olanlar %50 üzeri, diğerleri %50 altı olarak tanımlanmıştır.Tüm olguların takip süresi ortanca 53 ay olup genel sağkalım süresi ortanca 20 ay, 5 yıllık sağkalım oranı %10.3'tür.Olgularda yaş, KPS durumu, tümör çapı, T evresi, N evresi, kilo kaybı olup olmaması, histolojik tip, eşzamanlı KT alıp almaması, tedaviye yanıt durumu, ERCC1, RRM1, MMP7 ve VEGF düzeylerinin genel, hastalıksız ve lokal bölgesel nükssüz sağkalım süre ve oranlarına etkisi değerlendirilmiştir.Genel sağkalımı etkileyen klinik ve histolojik prognostik faktörlerin tek değişkenli analizde; N evresinin düşük olması (p<0,01), kilo kaybının %5'in altında olması (p: 0,04), skuamoz hücreli histoloji olması (p: 0,04), tedaviye yanıtın iyi olması (p<0,01); çok değişkenli analizde ise KPS'nin %90'ın üzerinde olması (p: 0,05), skuamoz hücreli histoloji olması (p: 0,02), tedaviye yanıtlı olması (p<0,01) olduğu saptanmış ve iyi prognozla ilişkili olduğu bulunmuştur. Hastalıksız sağkalımı etkileyen klinik ve histolojik iyi prognostik faktörlerin tek değişkenli analizde; skuamoz hücreli karsinom histolojili olması (p<0,01), tedaviye iyi yanıt vermesi (p: 0,01), çok değişkenli analizlerde ise skuamoz hücreli karsinom histolojili olması (p<0,01), düşük N evresi (p<0,01) tedaviye iyi yanıt vermesi (p: 0,01) olduğu saptanmıştır. Lokal bölgesel nükssüz sağkalımı etkileyen klinik ve histolojik iyi prognostik faktörlerin tek değişkenli analizlerde; eş zamanlı KT uygulanması (p: 0,03) ve tedaviye yanıtın iyi olması (p: 0,05) olduğu görülmüşür.Yüksek ERCC1 düzeylerinin tedavi yanıtını olumlu yönde etkilediği (p: 0.05), hastalık yineleme riskini azalttığı (p: 0.02), genel sağkalım sürelerini uzattığı ancak bunun istattiksel anlamlılığa ulaşmadığı (p: 0,32), hastalıksız sağkalım (p: 0,02) ve lokal bölgesel nükssüz sağkalım (p: 0,03) oran ve sürelerini tek değişkenli analizlerde istatiksel olarak olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir. MMP7 düzeylerinin tedavi yanıtı ve hastalık yineleme oranlarına etkisi olmadığı ancak tek değişkenli analizlerde genel (p: 0,05), hastalıksız (p: 0,02), ve lokal bölgesel nükssüz sağkalım (p: 0,03) oran ve sürelerine olumlu katkı sağladığı tespit edilmiştir. RRM1 ve VEGF düzeylerinin tedavi yanıtı ve hastalık yineleme oranlarına, genel, hastalıksız ve lokal bölgesel nükssüz sağkalım oran ve sürelerine etkisinin bulunmadığı saptanmıştır.Bu çalışmada ERCC1 ve MMP7'nin kemoradyoterapi uygulanan Lokal İleri KHDAK'de sağkalımı ve tümör yanıtını etkileyen prognostik faktörler olabileceği gösterilmiştir. Bu bulgular, hasta sayısı daha yüksek prospektif çalışmalarla desteklenmelidir.

In this study those prognostic factors that could affect therapy were investigated in a total of 76 cases who have diagnosed with local advanced-stage non- small cel lung cancer (NSCLC) and undergone radiotherapy and chemotherapy between January 2000 and December 2008 and who had histopathologic material suitable for immunohistochemical examination.Of the subjects 73 were males, their ages were between 40 to 78 years (median age is 58 years) and 52 % had the histology of carcinoma with squamous cell. Radiotherapy of 66-74Gy was applied to primary tumor as three-dimensional conformal and all cases were given platinum-based chemotherapy. Induction KT and subsequent RT were applied to 46 cases and concomitant chemotherapy to 43 cases.In the histological examinations of the subjects ERCC1, RRM1, MMP7 and VEGF-A were evaluated histochemically. The statuses of ERCC1, RRM1, MMP7 and VEGF-A were classified as (-), (+), (++) and (+++), subsequently those are (+++) were defined as 50 % and others as less than 50 %.For al subjects the mean follow-up time was 53 months and the mean duration of survival was 20 months and the survival rate for 5 years was 10.3 %.In subjects the influences of age, KPS status, tumor diameter, T-stage, N-stage, whether there is any weight loss, histological type, whether they received concurrent KT, their responsiveness to therapy, ERCC1, RRM1, MMP7 and VEGF-A levels on the rates and durations of overall, disease-free and local regional relapse-free survival were evaluated.In the univariate analysis of clinical and histological prognostic factors that affect general survival there were reduced N-stage (p<0.01), weight loss less than % 5 (p:0.04), presence of histology with squamous cell (p:0.04), good responsiveness to therapy (p<0.01); whereas in the multivariate analysis a KPS over 90 % (p:0.05), presence of histology with squamous cell (p:0.02) and responsiveness to therapy (p<0.01) were detected and all of them were related to good prognosis. In the univariate analysis of clinical and histological good prognostic factors that affect disease-free survival; presence of histology with squamous cell (p<0.01) and good responsiveness to therapy (p:0.01) were established; however, in the multivariate analysis presence of histology with squamous cell (p<0.01), reduced N-stage (p<0.01) and good responsiveness to therapy (p:0.01) were detected. In the univariate analysis of clinical and histological good prognostic factors that affect local, regional relapse-free survival; application of concurrent KT (p:0.03) and good responsiveness to therapy (p:0.05) were observed.In univariate analyses it has been shown that higher ERCC1 levels affect response to therapy positively (p:0.05), decrease the risk of disease to recur (p:0.02), increase overall length of survival, but this could not reach statistically significance (p:0.32) and influence the rates and durations of disease-free survival (p:0.02) and local regional relapse-free survival (p:0.03) significantly. It was established in univariate analyses that MMP7 levels had no influence on response to therapy or disease recurrence rates, whereas they had positive contributions to the rates and durations of overall (p:0.05), disease-free (p:0.02) and local regional relapse-free survival (p:0.03). It was detected that RRM1 and VEGF levels had no affect on response to therapy and disease recurrence rates and on the rates and durations of overall, disease-free and local regional relapse-free survival.In this study it has been shown that ERCC1 and MMP7 could be prognostic factors that can affect survival and response to tumor in Local Advanced NSCLC for which chemotherapy was performed. These findings should be supported by prospective studies with much larger number of patients.