Bazı 6 [4-(sübstitüe pirol-1-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 1 (2H)-ftalazinon türevlerinin sentezi ve antihipertansif etkilerinin araştırılması

Abstract

ÖZET Doktor® Tezi BAZI 6-[4-(SÜBSTITÜE PIROL-l-IL)FENIL]-4,5-DİHİDRO-3(2H)- PİRİDAZİNON VE l(2H)-FTALAZİNON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ANTİHİPERTANSİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Ahmet Çağrı KARABURUN Anadolu Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. ŞEREF DEMIRAYAK 2003 Piridazinon türevlerinin kardiyovasküler sistem üzerinde antihipertansif, pozitif inotropik, platelet agregasyon inhibisyonu ve antiastmatik etkilerinin olduğu literatür araştırmaları sonunda gözlenmiştir. 6-Aril-3(2H)-piridazinon kalıntısının, söz konusu etkiler için bir larmakoforik grup olarak davrandığı göz önüne alınarak, bu çalışmada, antihipertansif etki elde edebilmek amacıyla, bazı türevleri sentezlenmiştir.Çalışmada, 6-[4-(sübstitüe pirol-l-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 2-metil-6-[4-(sübstitüe pirol-l-il)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 2-(2- asetiloksietil)-6-[4-(sübstitüe pirol- 1 -il)fenil]-4,5-dihidro-3 (2H)-piridazinonlar ile 4-[4-(sübstilüe pirol- l-il)fcnil]-l(2H)-llaIazinon ve 2-mctil-4-[4-(sübslitüe pirol- l-il)fenil]-l(2H)-ftalazinon türevi bileşiklerin elde edilmesi amaçlanmıştır. Hedeflenen bileşiklere ulaşabilmek için öncelikle iki grup başlangıç maddelerinin, yani, 2-sübstitüe/non sübstitüe 6-(4-arninofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon ve 2-sübstitüe/non sübstitüe 4-(4-aminofenil)-l(2H)-ftalazinon türevleri ve l-aril-3- karbetoksi-l,4-pentadion türevlerinin hazırlanması sağlanmıştır. Söz konusu aminofenil türevleri ile uygun 1,4-diketonlann asetik asid içinde Paal-Knorr pirol sentezi koşullarında reaksiyona sokularak, amaçlanan bileşiklerin hazırlanması sağlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri ve UV absorpsiyon özellikleri saptanmış; yapılan İR, 1H-NMR, kütle spektroskopisi ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Elde edilen bileşiklerimizin arasından prototip olarak seçilen on dört adet bileşiğin antihipertansif etkileri, fenilefiin (Phe) ile elde edilen kasılmaya karşı oluşturdukları gevşeme cevaplan ölçülerek araştırılmıştır ve kayda değer etki değerleri elde edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Piridazinon, Ftalazinon, Pirol, Antihipertansif aktivite ee»n``222? *ı«!2S»* ıı

ABSTRACT PhD. Thesis SYNTHESIS OF SOME 6-[4-(SUBSTITUTED PYRROL-l-YL)PHENYL]- 4,5-DIHYDRO-3(2H)-PYRIDAZINONE AND 1(2H)-PHTIIALAZINONE DERIVATIVES AND THEIR ANTD3YPERTENSIVE ACTIVITIES Ahmet Çağrı KARABURUN Anadolu University Institute of Health Sciences Department of Pharmaceutical Chemistry Supervisor: Prof. Dr. ŞEREF DEMHtAYAK 2003 During our literature research it was observed that pyridazinone derivatives possess antihypertensive, positive inotropic, platelet aggregation inhibitor and antiasthmatic effects on cardiovascular system. Considering the 6- aryl-3(2H)-pyridazinone residue as the pharmacophoric group for the above mentioned activities, in this thesis; some novel derivatives of this class were synthesised. inThe syntheses of 6-[4-(substituted pyrrol-l-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinone, 2-methyl-6-[4-(substituted pyrrol-l-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinone, 2-(2-acetyloxyethyl)-6-[4-(substituted pyrrol-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone derivatives along with 4-[4-(substituted pyrrol-1- yl)phenyl]-l(2H)-phthalazinone and 2-methyl-4-[4-(substituted pyrrol- 1- yl)phenyl]-l(2H)-phthalazinone derivatives were aimed in this work. To accomplish this primarily the starting materials were obtained in two groups as 2- substituted/non substituted 6-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones or 2-substituted/non substituted 4-(4-aminophenyl)-l(2H)-phthalazinones and 1- aryl-3-carbethoxy- 1,4-pentadiones. Above mentioned aminophenyl derivatives were reacted with suitable 1,4- diketon compound in acetic acid under Paal-Knorr pyrrole synthesis conditions to obtain the aimed compounds. Physical properties, Rr values on thin layer chromatography and UV absorption properties of the synthesised compounds were determined and their structures were elucidated by TR, 'H-NMR, MS spectra and elemental analysis results. Antihypertensive activities of fourteen compounds, which were selected as prototypes, were investigated as their relaxation responses to phenylephrine (Phe) contractions and remarkable activity was obtained. Keywords: Pyridazinone, Phthalazinone, Pyrrole, Antihypertensive activity IV ^£7ûK^ö6RCTiM-Ban5îJ'