Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılacak yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH) öncelikli olarak yaşlı popülasyonda görülen, klinik olarak bellek ve bilişsel bozukluklar ile karakterize, ilerleyici ve nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın etiyolojisinin henüz tam olarak belirlenememiş olması, hasta popülasyonunun yıllar geçtikçe artması, radikal bir tedavinin olmayışı, tedavi ve bakım maliyetinin oldukça yüksek olması, hastaların yaşam kalitesini oldukça düşürmesi gibi sebepler hastalığın önemini artırmakta ve araştırmacıları bu alana yönlendirmektedir. Bu doktora tezinde, AH tedavisinde en çok tercih edilen ve en olumlu tedavi yanıtının sağlandığı ilaç olan donepezil molekülünün kimyasal yapısı esas alınarak 42 adet yeni indan-1-on türevinin tasarımı ve sentezi gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H ve 13C NMR ve mass spektroskopik yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz (ChE) enzimleri, monoamin oksidaz A ve B (MAO) enzimleri üzerine inhibisyon çalışmaları, beta amiloid plak inhibisyon testi, antioksidan aktivite ve sitotoksisite etki çalışmaları yapılmıştır.Bileşik serisi içerisinde iki grup bileşik gösterdikleri güçlü enzim inhibisyon profilleri ve enzim aktif bölgeleriyle oluşturdukları kuvvetli bağlanma modları ile dikkat çekmektedir. D28-D30 ve D37-D39 kodlu bileşikler AChE, BChE ve MAO-B enzimleri üzerinde güçlü inhibitör aktivite, beta amiloid plak agregasyonunu önleme ve yüksek oranda antioksidan aktivite göstermektedir. Sahip oldukları çoklu etkili sayesinde ilgili bileşiklerin AH tedavisinde hem semptomatik hem de palyatif olarak rol alabilecekleri düşünülmektedir.

Alzheimer's disease (AD) is a progressive and neurodegenerative disease primarily seen in the elderly population, clinically characterized by memory and cognitive impairment. The importance of disease increase because of some reasons; the etiology of the disease has not been determined yet, increase in patient population over the years, absence of radical treatment, high cost of treatment and care, significant reduction in quality of life of patients, and these lead to direct researchers to this field. In this PhD thesis, 42 new indan-1-on derivatives were designed and synthesized based on the chemical structure of donepezil molecule, which is the most preferred and most favorable treatment response in the treatment of AD. The structures of the compounds were determined by IR, 1H and 13C NMR and mass spectroscopic methods. Inhibition studies on the cholinesterase (ChE) enzymes, monoamine oxidase A and B (MAO) enzymes, beta amyloid plaque inhibition test, antioxidant activity and cytotoxicity effect studies of the compounds were performed. In the compound series, two groups of compounds are noted due to their strong enzyme inhibition profiles and their strong binding modes with the enzyme active sites. Compounds D28-D30 and D37-D39 show potent inhibitory activity on AChE, BChE and MAO-B enzymes, inhibition of beta amyloid plaque aggregation and high antioxidant activity. Owing to their multiple effects, it is thought that the related compounds may play a role in the both symptomatic and palliative treatment of AD.