Investigating the antihyperalgesic effects of levetiracetam and ıts ınvolved mechanisms at supraspinal level in a model of neuropathic pain

Abstract

Nöropatik ağrı sendromları, hastalarda yaşam kalitesini önemli derecede düşürmektedir. Ağrı yönetimi için daha etkili tedavilere ve ayrıntılı araştırmalara belirgin bir ihtiyaç vardır. Bu çalışmada levetirasetam'ın antihiperaljezik etki mekanizmaları iyon kanallarının, nörotensinerjik ve kannabinoiderjik sistemlerin katılımı açısından supraspinal düzeyde incelenmiştir. İlaç uygulama bölgesi olarak ağrı süreçlerine belirgin ölçüdeki katılımı gösterilmiş olan ventral posterolateral talamus seçilmiştir. İn vivo deneyler, mekanik allodini değerlendirilmesinde e-Von Frey, termal hiperaljezi değerlendirmesinde ise plantar cihazı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kronik konstrüksiyon hasarı modelinde levetirasetam'ın zamana ve doza bağlı belirgin antihiperaljezik etkiler gösterdiği gözlemlenmiştir. Bu etkilere nörotenserjik ve kanabinoiderjik katılım, antagonistlerin ön uygulaması ile araştırılmış ve her iki sistem için de önemli bir katılım tespit edilmiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, levetirasetam'ın yalnızca -130 ile -90 mV aralığındaki hiperpolarize membran potansiyellerinde aktif olan bir veya daha fazla akımı tetiklediğini göstermiştir. Bu bulgular HCN, Kir veya GIRK kanallarının olası katılımına işaret etmektedir. Levetirasetam ve türevleri nöropatik ağrının farmakoterapisinde alternatif seçenekler olarak değerlendirilmelidir. Elde edilen sonuçlar, nöropatik ağrının tedavisi için levetirasetam türevlerine yönelik yeni ilaç geliştirme çalışmalarına öncülük edecek niteliktedir.

Neuropathic pain states disrupt quality of life. There is an evident need for more effective treatments and detailed research for its management. In this study, antihyperalgesic mechanisms of levetiracetam have been investigated at supraspinal level regarding ion channel activities, neurotensinergic and cannabinoidergic systems. Ventral posterolateral nucleus of thalamus was choosen as the site of administration since it functionally participates in pain processing to a great extent. In vivo experiments were performed by e-Von Frey and plantar apparatus for assessing mechanical allodynia and thermal hyperalgesia, respectively. Significant effects of levetiracetam were observed in a dose and time-dependent manner in chronic construction injury model. Neurotensinergic and cannabinoidergic involvement was investigated by pre-treatment of antagonists and significant reversal was demonstrated for both systems. Electrophysiological studies showed that levetiracetam has a tendency to open one or more conductances which are only active at hyperpolarized membrane potentials ranging from -130 to -90 mV, indicating the possible involvement of HCN, Kir or GIRK channels. Utilization of LEV and its derivatives can be assessed as alternative choices in pharmacotherapy of neuropathic pain. Obtained results can guide novel drug development studies towards levetiracetam derivatives for management of neuropathic pain.