Yeni siklooksijenaz inhibitörü bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Abstract

Bu doktora tezi kapsamında yeni şalkon ve pirazolin türevleri (3a-3i, 4a-4i) sentezlenmiş ve bu türevlerin siklooksijenaz enzimlerine karşı inhibisyon potansiyelleri incelenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapılarını doğrulamak amacıyla IR, 1H NMR, 13C NMR, HRMS ve 2D-NMR spektroskopisi yöntemleri kullanılmıştır. Enzim inhibisyon çalışmalarına göre, şalkon türevlerinden 3a, 3b, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h ve 3i bileşikleri (IC50= 0,3365-0,1838 µM) COX-2 enzimine karşı referans bileşikler selekoksib (IC50= 0,1205 µM), ibuprofen (IC50= 5,3274 μM) ve nimesulide (IC50= 1,6838 μM) göre önemli inhibitör etki göstermişlerdir. Bu türevler arasında 1-[4-(metilsülfonil)fenil]-3-(2,3-diklorofenil)prop-2-en-1-on (3e), 1-[4-(metilsülfonil)fenil]-3-(2,4-diklorofenil)prop-2-en-1-on (3f) ve 1-[4-(metilsülfonil)fenil]-3-(2-kloro-6-florofenil)prop-2-en-1-on (3h) bileşikleri COX-2 enzimine karşı sırasıyla 0,2133 µM, 0,1933 µM ve 0,1838 µM IC50 değerleri ile öne çıkmışlardır. Etkili çıkan bileşiklerin aktivitesini destelemek amacıyla yapılan moleküler docking çalışmalarında bileşiklerin Arg499 ve Phe504 gibi COX-2 selektivitesinde önemli olan amino asitlerle etkileşime girdiği belirlenmiştir.

In this present work, new chalcone and pyrazoline derivatives (3a-3i, 4a-4i) were synthesized and examined for their inhibition potential against cyclooxygenase enzymes. Their structures were elucidated by IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D-NMR and HRMS spectroscopic methods. Enzyme inhibition studies revealed that the chalone derivatives 3a, 3b, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h and 3i (IC50= 0,3365-0,1838 µM) showed potent inhibitory activity against COX-2 enzyme as compared with reference compounds celecoxib (IC50= 0,1205 µM), ibuprofen (IC50= 5,3274 μM) and nimesulide (IC50= 1,6838 μM). Among these compounds, 1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2,3-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one (3e), 1-[4-(methyl sulfonyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one (3f) and 1-[4-(methylsulfonyl) phenyl]-3-(2-chloro-6-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (3h) became prominent with the IC50 values of 0,2133 µM, 0,1933 µM and 0,1838 µM, respectively. According to molecular docking studies of the most effective compounds, it was found that the compounds interact with amino acids that are important in COX-2 selectivity such as Arg499 and Phe504.