Computer sımulation of replication potential of cells via MAPK pathway

Abstract

MAPK YOLU İLE HÜCRE ÜREME POTENSIYELININ BİLGİSAYAR SİMULASYONU ÖZET Canlı organizmaların tanımlayıcı özelliği, genetik malzemelerini kopyalayarak üremeleridir. Bakteri gibi tek hücreli organizmalarda, organizmanın üremesi besin alımıyla yakından ilgilidir. Çok hücreli organizmalar için, tek tek hücrelerin çoğalması, organizmanın genel ihtiyaçlarıyla bütünleşmeli ve böylece bir tür koordinasyonla gerçekleşmelidir. Bu, tek tek hücrelerin davranışlarını, diğer hücrelerden çıkan sinyallerin kontrolüne maruz bırakarak elde edilir. Olası bir senaryo, hücre döngüsünün Gl fazına durgun hücrelerin transferiyle sonuçlanacak mitojenle aktive edilen protein kinaz (mitogen activated protein kinase - MAPK) vasıtasıyla haricî sinyalin alınmasıdır. Sinyal yolu, büyüme faktörünün, hücre yüzeyinde reseptöre bağlanmasıyla başlar ve hücre çekirdeğinde aktivasyon protein transkripsiyon faktörü (API) üretimiyle biter. Hücre kopyalama potansiyelini simüle etmek için biyokimyasal kinetik simülasyon yazılım paketi GEPASI 3.3 kullanılmıştır. Sinyal yolu reaksiyon basamakları açısından tanımlanmış ve bunun için hem oran denklemi hem de oran sabitleri belirtilmiştir. Yazılım paketi, türlerin konsantrasyonlarındaki değişiklikleri hesaplamak için yolun sinyallenmesi sırasında üretilen verileri kullanır. Simülasyonda sitoplazmik hacmin hücre hacmine oranı (Vc/Vn) ve ERKPP, c-fosRNA, c-junRNA ve c-jun proteinin translokasyon oranılarının AP- 1 konsantrasyonuna etkisi incelenmiştir. Bu simülasyonun sonucunda, Vc/Vn oranının yükseltilmesi, ERKPP ve c-fosRNA'nm translokasyon oranının artması AP-l'in konsantrasyonunu yükselmiştir ancak diğer taraftan c-junRNA ve c-jun proteininin translokasyon oranının AP-1 konsantrasyonu üzerinde, bu metabolitlerin AP-1 tarafından otoregülasyonu nedeniyle olumsuz etkisi olmuştur. Anahtar sözcükler: Sinyal yolu, Bilgisayar simülasyonu, GEPASI, Hücre döngüsü, AP-1

IV COMPUTER SIMULATION OF CELL REPLICATION POTENTIAL VIA MAPK PATHWAY ABSTRACT The defining feature of living organisms is the ability to multiply its genetic material by replication. In the case of single-celled organisms such as bacterium, multiplication of the organism is closely linked to nutrient availability. For multi-celled organisms, proliferation of the individual cell must be integrated with overall needs of the organism and therefore subject to some form of coordination. This is achieved by subjecting the behaviour of individual cells to be controlled by signals emanating from other cells. One possible scenario is the down flow of the external signal through mitogen-activated protein kinase (MAPK) to result in the transfer of quiescent cells into Gl phase of the cell cycle. Signalling pathway starts with binding of growth factor to receptor at the cell surface and finishes with production of activation protein transcription factor (API) in the nucleus. To simulate cell replication potential, biochemical kinetics simulation software package GEPASI 3.3 has been used. The pathway has been defined in terms of reaction steps and for which both rate equation and rate constants are specified. The software package utilises these data to calculate the change in concentrations of species that produced during signalling pathway. The effect of rate of cytoplasmic to nuclear volume (V(/Vn), and translocation rates of ERKPP, c-fosRNA, c-junRNA and c-jun protein on simulation have been examined. The result of this simulation has demonstrated that by increasing Vc/Vn, translocation rate of ERKPP and c-fosRN A, concentration of AP- 1 has been increased, but on the other hand translocation rate of c-junRNA and c-jun protein has negative effect on AP-1 concentration because of autoregulation of these metabolites by AP-1. Keywords: Signaling Pathway, Computer simulation, GEPASI, Cell cycle, AP-1