Beta-globin gen topluluğundaki polimorfizmler ve alfa-globin gen ifadesi üzerine etkilerinin incelenmesi

Abstract

ÖZET Bu çalışmada, Gy giobin geninin upstream'inde - 158 pozisyonunda Xmn I polimorphismi ve a-taiasseminin beraber kalıtımının söz konusu olmadığı, 15 ileri yaş transfözyon bağımlı ? talassemi major, 15 erken yaş transfuzyon bağımlı P talassemi major ve 31 P talassemi intermedia hastada, beş farklı ? talassemi mutasyonunun; IVS-I-6 (T?C), IVS-I-110 (G?A), Codon 39 (C?T), IVS-II-1 (G-?A) ve IVS-I- 1 (G?A), dört farklı p giobin gen haplotipi ile; haplotip I, II, V veya VI ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Yüksek fetal hemoglobin ifadesine bağlı olarak hastalığın klinik fenotipinin hafif olduğu P talassemi intermedia hastaların, gamma giobin genlerinin 5' dizilimlerinde üç farklı nükleotid değişimi; - 1396 Gy (A?G), - 228 Ay (T?C) ve - 603 / 4 Ay (GA?AG) bulunmuş ve her üç nükleotid değişiminin P Lokus Kontrol Bölgesi (?LCR)'ın Hipersensitif bölge-2 (HS-2) içerisinde ki (AT)8Nİ4(AT)7 motifi ve hapiotip II ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. Bunun aksine, gamma giobin genlerinin 5! dizilimlerinde, düşük fetal hemoglobin ifadesi ile ilişkili olan üç farklı nükleotid değişimi; - 1225 Gy (G?A), + 25 Ay (A?G) ve - 369 Ay (C?G), gösterilmiş ve her üç tek baz değişiminin pLCR'ın HS-2 içerisinde ki (AT)ıoNi2(AT)i2 ve (AT) 9Nı2(AT)i2 motifleri ve sırası ile hapiotip I, V veya VI ile güçlü bir bağlantıya sahip oldukları belirlenmiştir. Sonuç olarak, ?LCR'ın HS-2 içerisinde ki polimorfizimlerinin tek başlarına fetal hemoglobin sentezinin uyarımı üzerine etkili olamayacağı ancak çalışmamızda sözü edilen y giobin geninde ki nükleotid değişimleri ile beraber, Gy giobin promotorunun pLCR ile arasındaki etkileşimin kararlılığı üzerine etkili olabileceği görüşünü taşımaktayız.

ABSTRACT In this study, five common ? thaiassemi mutations, namely, IVS-I-6 (T?C), IVS-I-110 (G?A), Codon 39 (C?T), IVS-II-i (G?A) and IVS-Î-Î (G?A) have been shown to be linked to four different J3 globin gene haplotypes, namely, haplotype Î, II, V and VI in 15 late presentation P thalassaemia major, 15 early presentation P thalassaemia major and 3Î P thalassaemia intermedia patients in whom we excluded the coinheritance of an a thalassaemia determinant, and the presence of the Xmn I polymorphism at position -158 upstream of the Gy globin gene. We have found three different nucleotide variations in the 5' sequences of the gamma globin genes in P thalassaemia intermedia patients with high fetal hemoglobin expression; the A?G at Gy -1396, the T?C at Ay -228, and the GA?AG at Ay - 603/4 are linked to the (AT)sNi4(AT)7 motif in PLCR and haplotype II in hapîotypic homozygotes. Conversely, the three single nucleotide substitutions in the 5' sequences of gamma globin genes, the G?A at Gy -1225, the A?G at Ay +25 and the C?G at Ay -369, which have a strong linkage with haplotype I, V or VI in haplotypic homozygotes and the (AT)10Ni2(AT)i2 and the {AT)9Ni2(AT)i2 motifs in 5'HS-2 of p LCR are all associated with low HbF levels. Therefore, we have concluded that the polymorphisms of the PLCR HS-2 region studied here are not the primary cause of the differences in the level of fetal hemoglobin. We have put forward that the single nucleotide variations in the 5! sequences of gamma globin genes which contribute to the variations in the clinical severity observed among ? thalassaemia intermedia and majör patients with the polymorphisms of the ?LCR HS-2 region are effected to the stability of the interaction between ?LCR and the 5ı sequences of gamma globin gene.