Multiple myeloma hasta lenfositlerinde ölümcül ligand sentezinin önemi

Abstract

En sık rastlanılan ikinci hematolojik kanser olan Multiple Myeloma (MM), kanser kaynaklı ölümlerin %2'sinden sorumludur. Pek çok kanser olgusunda olduğu gibi MM hastalarında da progresif (ilerleyici) immün yetmezlik söz konusudur. Sağlıklı bir bağışıklık sistemi, tümör hücrelerine karşı bir gözetim mekanizması geliştirerek kanserleşmeyi engelleyebilir. Bağışıklık sisteminin bu amaç için kullandığı yollardan birisi, ölümcül ligand aracılı apoptoz uyarımıdır. Ölümcül ligand aracılı apoptoz uyarımının gerçekleşmesi için ölümcül ligandların hedef hücre yüzeyindeki ölüm reseptörlerine bağlanması ve ölüm reseptörlerinin de hücre içi apoptotik sinyalleşmeyi uyarması gerekir. Myeloma hücrelerinin yüzeyinde ölüm reseptörleri sentezlendiği ve bu hücrelerin in vitro ortamda ölümcül ligandlar aracılığıyla apoptoza yönlendirilebildiği bilinmektedir. Buna rağmen MM hastalarında myeloma hücrelerinin sağ kalıp çoğalabilmesi, ortamda ölümcül ligand eksikliğinin söz konusu olabileceğini düşündürmektedir. MM hastalarına ait sitotoksik lenfositlerde sağlıklı kontrol lenfositlerine nazaran azalmış FasL ve TRAIL ekspresyonu gözleneceğine dair hipotezimizi test etmek için periferal kan örneklerini akış sitometri yöntemiyle analiz ettik. Sonuçlarımız, MM hastalarının CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ ve CD3- lenfositlerinde FasL ve TRAIL protein düzeylerinde azalmayı işaret etmekte iken, CD4+CD25+ hücrelerde ise protein düzeyinde belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. Şaşırtıcı biçimde, iki grup arasında pozitif / negatif hücre oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. Sonuçlarımız, ölümcül ligand eksprese eden lenfosit sayılarında fark olmamasına karşın bu hücrelerin yüzey ligand sentez seviyelerinde azalma olduğunu göstermiştir.

Multiple Myeloma (MM), the second most common hematologic malignancy, is responsible for 2% of all cancer-related deaths. Like most of the cancer cases, MM patients also suffer from progressive immunodeficiency. Normally, ?immune-surveillance? mechanism, if not disturbed, is the default strategy of body to prevent expansion of tumor cells. One of the strategies immune system cells use in this process is the death-ligand mediated apoptosis induction. Myeloma cells have death receptors on their surface; yet, for induction of apoptosis through these receptors, death ligands should be present in the vicinity of the receptors. The main sources for death ligands are the cytotoxic lymphocytes of the immune system. Thus, we hypothesized that, one of the reasons why myeloma cells survive may be the absence of the death ligands, as those cells escape from apoptosis despite the death receptor expression on their surface. In order to test our hypothesis, we studied peripheral blood samples of MM patients to investigate surface FasL and TRAIL expression. Then we compared FasL and TRAIL surface expression patterns on MM patient peripheral blood lymphocytes with those of the healthy age/sex matched volunteers. Our results indicated reduced numbers of FasL and TRAIL proteins on CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ and CD3- lymphocytes of MM patients, although CD4+CD25+ cells did not exhibit a similar phenotype. Intriguingly, the positive/negative cell ratio was not statistically different between two groups. Thus, our results show that, although death ligand expressing lymphocyte numbers do not change between two groups, surface ligand expression on these positive cells gets downregulated. This, indeed, may represent a possible pathway used by myeloma cells to escape from the anti-tumor immunity.