3,5-Dimetil-1-(2-hHidroksietil)-4-Aminopirazol`den türeyen bazı Schiff Bazlarının sentezi ve in vivo metabolizması

Abstract

1. ÖZET Schiff bazları antifungal, antlbakteriyel, anti-HTV, antiinflamatuvar ve antikanser aktivite göstermektedir. Bu nedenle bu çalışmada azometin fonksiyonel grubu içeren bileşikler sentezlenerek biyotransformasyonlannın incelenmesi amaçlanmıştır. Başlangıç maddeleri olarak kullanılan 4-arnino-3,5-dimetilpirazol ve 4-amino-3,5- dimetil-l-(2-hidroksietiI)pirazol, 4-(fenilazo)-3,5-dimetilpirazol ve 3,5-dimetü-l-(2- hidroksietil)-4-(4-karbetoksifenilazo)pirazorûn hidrazin hidratla redüksiyonu sonucunda elde edilmiştir. 4-Ammo-3,5-dimetil-l-(2-hidroksîetil)pirazorün metanollü ortamda salisilaldebit, 4-klorobenzaldehit, 5-nitrorurfural ve 3-nitrobenzaldebitle ısıtümasryla 3,5-dimetü-l-(2-Mdroksietil)^-(2-Mö^oksiben2âüdenamino)pirazol (4a), 3,5-dimetil-l- (2-Wdroksietü)^-(4-MorobenziUdenamino)pirazol (4b), 3,5-dimetil-l-(2-hidroksietil)- 4-(5-nhrorarfuriHderıammo)pirazol (4c) ve 3,5-dimetil-l-(2-hidroksietil)-4-(3-niö,o- benzilİdenamino)pirazol (4d) elde edilmiştir. 4-Ammo-3,5-dimetüpirazoFün 5-nitro- furfural ile tepkimesinden 3,5-dimetü-4-(5-nitronjrfuriKdenamino)pirazol (4e) kazanılmıştır. Prototip olarak seçilen 4a'nın sıçanlardaki biyotransformasyonu araştırılmıştır. Madde 4a, 4b, 4c, 4d ve 4e orijinal ohıp yapılan elementel analiz, UV, İR, 'H-NMR ve kütle (4e dışında) spektral analizleri yardımıyla aydınlatılmıştır. 3,5-Dimetil- 1 -(2-hidroksietü)^^2-Mdroksibenzffidenamino)pirazorün 30mg/ml konsantrasyondaki sulu çözeltisinden 0.3 ml intraperitoneal olarak dişi sıçanlara enjekte edilmiştir. Madde 4a hayvana verilmeden önce ve verildikten sonra kan örnekleri 0. ve 30. dakika ile 1., 4., 6., 12. ve 24. saatlerde intrakardiyak olarak alınmıştır. Kan örnekleri santrifüjlendikten sonra plazmaları ayrılarak Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografa enjekte edilmiş, substrat ve metabolitler Novopak Cı8 kolonda ayrılmıştır. Plazmada, 3,5-dimetil- 1 -(2-Wckoksietü)-4-(2-WdYoksibenziHdenanıino)pirazol (substrat), hidroliz ürünleri olan 4-amino-3,5-dimetil-l-(2-hidroksietil)pirazol ve salisilaldehit, dealkilasyonla oluşan 4-amino-3,5-dimetilpirazol saptanmıştır. 1

2. SUMMARY SYNTHESIS AND IN VIVO METABOLISM OF SOME SCHIFF BASES DERIVED FROM 3,5-DIMETHYL-l-(2-HYDROXYETHYL)-4- AMINOPYRAZOLE Schiff bases have been shown to have antifungal, antibacterial, anti-HTV, antiinflammatory and anticancer activities. Therefore, we aimed to prepare some compounds containing azomethine functional group and investigate their biotransformation. Starting compounds i.e. 4-amino-3,5-dimethylpyrazole and 4-amino-3,5- dirnethyl-l-(2-hydroxyethyl)pyrazole were obtained from the reduction of 4-(phenylazo)-3,5-dimethylpyrazole and 4-(4-carbetoxyphenylazo)-3,5-climethyl-l-(2- hydroxyethyl)pyrazole with hydrazine hydrate. 4-Ammo-3,5-dimethyl-l-(2- hydroxyethyI)pyrazole was heated with salicylaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 5-nitrofurfural and 3-nitrobenzaldehyde in a methanolic medium to obtain 3,5-dimethyl-l-(2-hydroxyethyl)^-(2-hydrojq^nzyMenarmno)pyrazole (4a), 3,5- dimethyl-l-(2-hyd!ro^emyl)-4-(4-cUorobenzyUdenarnmo)pyrazole (4b), 3,5-dimethyH- (2-hydroxyethyl)-4-(5-nitrofurfuriMdenamino)pyrazole (4c) and 3,5-dimethyl-l- (2-hydro^ethyl)-4-(3-nitrobenzyHdenaniino)pyrazole (4d). 3,5-Dimethyl-4-(5-nitro- furfuriHdenarnino)pyrazole (4e) was also prepared from the reaction of 4-amino- 3,5-dimethylpyrazole and 5-nitrofurfural. Compound 4a was chosen as a prototype to search its potential metabolic pathways in rats. Compounds 4a, 4b, 4c, 4d and 4e were original and their structures were elucidated by using elemental analysis, UV, IR, 'H-NMR and Mass (except 4e) spectroscopy.A concentrated aqueous solution of 3,5-dimethyl-l-(2-hydroxyethyI)-4- (2-hydroxyben2ylidenamino)pyrazole (0.3 ml of 30 mg/ml) was enjected intraperitonally to female rats. Before and after the enjection of compound 4a, blood samples of rats are taken intracardiacally at 0., 30. minutes, 1., 4., 6., 12. and 24. hours. Blood plasma were enjected to HPLC after seperating plasma by centrufuging blood samples. Substrate and metabolites were seperated by using a Novapak Cis colon in HPLC. 3,5-Dimethyl- 1 -(2-hydroxyethyl)-4-(2-hydroxybenzyKdenamino)pyrazole (substrate), its hydrolyted products 4-amino-3,5-dimethyl-l-(2-hydroxyethyl)- pyrazole, salicylaldehyde and the dealkylated product, 4-amino-3,5-dimethylpyrazole were detected in plasma.