Koroner ater hastalıklarında leptin ve endotelyal nitrik oksit sentaz gen polimorfizmi

Abstract

ÖZET KAH için tanımlanmış klasik risk faktörleri yanında son zamanlarda leptin gibi yeni parametreler de araştırılmaktadır. Bu çalışmada halen aterojenik ve nonaterojenik vasıflan sorgulanan leptinin, klinik olarak tasnifi yapılmış KAH'lı hasta gruplarındaki düzeyi belirlenerek, leptin-kardiyovasküler hastalıklar-eNOS gen polimorfizrni bağlantısı kuruldu ve kardiyovasküler hastalıklardaki olası rolü araştırıldı. KAH oluşumunda önemli rolü olduğu düşünülen genetik risk faktörlerinden eNOS geni 4.intron 27bç polimorfızminin bölgemizdeki KAH'lı hastalardaki etkisi araştırılarak, bu gen bölgesine ait genotip dağılımı ve allel frekansları belirlendi. Çalışmaya Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Klinik ve Yoğun Bakım Servisinde yatmakta olan, koroner arter hastalığı bulgularına sahip toplam 55 hasta alındı. KAH (+) grubu angiografı ve klinik form belirleme kriterlerine göre 3 klinik gruba ayrıldı. l.Grup) Myokard İnfarktüslü (MI) (n:20), 2. Grup) Anstabil angina pektorisli (UAP) (n:18), 3. Grup) Stabil Angina Pectorisli (SAP) (n:17), 4.) Grup Kontrol grubu (n:20) olarak çalışmaya alındı. Serumda leptin, glikoz, insulin, HbAlc, total kolesterol, trigliserid, VLDL-K, HDL-K, LDL-K ölçümü yapıldı. Olguların tümünün BMI, BKO ve HOMA-IR lan hesaplandı. eNOS 4.intron 27bç genotipleri ve allel sıklıklan belirlenip değerlendirildi. Plazma leptin düzeyleri MP lı grupta istatistiksel olarak anlamlı artış gösterdi (p<0.01). Gruplar içinde, cinsiyete göre karşılaştırma yapıldığında her dört grupta da kadınların leptin ortalamalarının erkeklere göre (asgari 3 kat) daha fazla olduğu belirlendi (p<0.001). Gruplar arasında cinsiyete göre, ne erkeklerde ne de kadınlarda leptin düzeyinde istatistiksel farka rastlanmadı (p>0,05). Hastaların 1 ve 5. gün sonuçlan karşılaştırdığında, MI'lı grupta plazma leptin düzeyinde anlamlı azalma gözlendi (p<0.05). Tüm gruplarda leptin ile vücut ölçüleri arasında, ilave olarak MI'lı grupta HOMA İR ile (r=0.645), UAP'li grupta LDL kolesterol ile(r=0.580), SAP'lı grupta ise kan basıncı ile (sistol r=0.507,diastol 1^0.652) anlamlı korelasyonlar gözlendi. Çalışma gruplanna ait eNOS geni 4. intron 27 bç yöresine ait allel sıklılıklan MI'lı grupta a allel (393 bç) ve b allel (420 bç) taşıyıcılığı sırasıyla %17,5 ve %82,5; UAP'li grupta sırasıyla %19,44 ve %80,56 SAP'lı grupta sırasıyla %22,85 ve %77,14; Kontrol grubunda ise sırasıyla %17,5 ve %82,5 olarak belirlendi. 85Olguların eNOS geni 4. intron 27 bç bölgesine ait genotipleri incelendiğinde MFlı bireylerde bb, ab ve aa genotip sıklıkları sırasıyla %65, %35 ve %0 olarak bulundu, UAP'li bireylerde sırasıyla %66,67, %29,17 ve %4,17 olarak ve SAP'lı grupta sırasıyla %52,94, %47,06 ve %0 olarak bulundu. Kontrol grubunda ise genotip sıklıkları sırasıyla %70, %25 ve %5 idi. Olguların genelinde cinsiyete bağlı olmaksızın bb genotipi daha yüksek oranda saptandı. Çalışma grupları gerek aa, gerekse bb genotip taşıyıcılığı açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05). ab genotipi taşıyan bireylerin toplamı SAP 'li grupta, diğer gruplara kıyasla anlamlı oranda yüksek bulundu (p<0,05). Cinsiyet yönünden incelendiğinde, ab ve bb geni taşıyan bireyler arasında fark bulunmadı (p>0,05). Erkeklerde aa genotipi taşıyan hiçbir bulguya rastlanmadı. Sonuç olarak, çalışmamızdaki SAP'lı hastalarda ab genotipindeki anlamlı yükseliş, SAP'ın herediter nedenlerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. SAP'lı hastalarda yüksek eNOS gen polimorfizmi gelecekte olası koroner hadiselerin artmış riski ile ilişkili olabilir. Plazma leptin düzeyinin KAH larından sadece MI' da yüksek oluşu inflamasyon durumunda leptin sentezinin arttığı görüşünü desteklemektedir. Leptinin endokrin ve metabolik etkileri sırasında sinyal mekanizmalarının nasıl çalıştığı anlaşılırsa kardiyovasküler hastalıklardaki rolü daha iyi anlaşılacak ve hastalıkların tedavisinde yeni yaklaşımların gelişmesi sağlanacaktır. KAH'ları ve leptin ilişkisi değerlendirilirken hastalığın klinik tasnifi yapılmalıdır. eNOS gen polimorfizmleri ve leptinin bir risk faktörü olarak değerlendirilip değerlendirilmeyeceğine dair, daha geniş vaka gruplarında ve kontrollü prospektif çalışmalar ile daha kesin yargılara varılmalıdır. Anahtar Kelimeler: Koroner Arter Hastalığı (KAH), Akut Koroner Sendrom (ACS), Miyokard İnfarktus (MI), Anstabil Angina Pektoris (UAP), Stabil Angina Pektoris (SAP), Aterosklerozis, Leptin, Nitrik oksid (NO), eNOS gen polimorfizmi, Nitrik oksid sentetaz (NOS), endotelial Nitrik oksid sentetaz (eNOS). 86

ABSTRACT As an addition to classical risk factors defined for coranary artery disease (CAD), new parameters such as leptine are investigated recently. In this study, Leptin-cardiovascular diseases-eNOS gene polymorphism relation was established and possible role of leptin was investigated in cardiovascular diseases by determining level of leptin, whose aterogenic and nonaterogenic attributes examined presently, in clinically classified patient groups with CAD. By investigating effects of 4.intron 27bç polymorphism on eNOS gene, which is one of the genetic risk factors considered as having important role in formation of CAD, in patients with CAD in our region, determination of genotip distribution relating to this gene region and allel frequencies was determined. The 55 patients, diagnosed as having coronary artery disease and accepted to Clinic and Intensive Care Service of Cardiology Department in School of Medicine in Dicle University, were involved in this study. CAD (+) group was sepetared into 3 clinical group depending on criterion of the angiography and clinical form designation: They involved in the investigation as in groups following: 1st Group) Myocard infarction (MI) (n:20), 2nd Group) Unstable Angina Pectoris (UAP) (n:18), 3rd Group) Stable Angina Pectoris (SAP) (n:17), 4th Group) Control (n:20) Leptin, glucose, insulin, HbAlc, total cholesterol, triglyceride, VLDL-C, HDL-C, LDL- C levels were measured in serum. BMI, WHR ve HOMA-IR were calculated for all cases. 4.intron 27bç genotypes of eNOS gene and allel frequencies were determined and evaluated. Plasma leptin levels in group with MI showed statistically significant increase (p<0.01). When comparison made with respect to sex in groups, it was determined that mean values of leptine of females (min.3 times) are more than one of males in all four groups. (pO.OOl). Statistical difference was encountered in leptin levels of neither male nor female with respect to sex in groups (p>0,05). When 1st and 5th days results of patient groups with MI compared leptin level, it was observed that statistically significant (p<0,05). For all groups, significant correlations were observed between leptin and body size, as an addition correlations with HOMA-IR (r=0.645) in group with MI, LDL cholesterol (r=0.580) group with UAP, blood pressure (sistol r=0.507,diastol r=0.652) in groups with SAP were observed. eNOS gene 4. intron 27 bç zone allel frequencies in working groups, a allel (393 bç) and b allel (420 bç) carrierness were determined as 17,5% and 82,5% in group with MI, 19,44%» 87and 80,56% in group with UAP, 22,85% and 77,14% in group with SAP, 17,5% and 82,5% in control group respectively. When genotypes in eNOS gene 4. intron 27 bç zone in cases examined, bb, ab ve aa genotype frequencies were found as 65%,35% and 0% in person with MI, 66,67%, 29,17% and 4,17% in person with UAP, 52,94%, 47,06% and 0% in person with UAP, 70%, 25% and 2% in control group respectively. In all cases, generally bb genotype was determined as in higher rate independently from sex. When working groups compared with respect whether aa or bb genotype carrierness statistical difference was not observed. The total of person earring ab genotype in group with SAP was found as significantly high compared to other groups(p<0,05). When it was examined regarding sex, there was no differences between person caning aa and bb genetype (p>0,05). As male, any person earring aa genetype was never encountered In conclusion, the significant increase in ab genotype in patients with SAP in our study can be considered as SAP may be originating from hereditary reasons. High eNOS gene polymorphism in patients with SAP can be related with the increased risk of posssible coronary occurence in the future. The plasma leptine level in the CAD is high in only MI supports the opinion of leptine synthesis increases in the condition of inflammation. If how signal mechanisms during endocrine and metabolic effects of leptine work, is comprehend, the role of leptine in cardiovasvular diseases will be well understood and development of new approaches in treatment of diseases will be achieved. While evaluating relations of CAD and leptine, diseases should be classified clinically. In conclusion, conserning whether eNOS gene polymorphisms and leptin can be considered as a risk factor, more definite judgements can be set forth in the involvement of extensive groups for cases and with controlled prospective studies. Key Words: Coronary Artery Disease (CAD), Acute Coronary Syndrome (ACS), Myocard Infarction (MI), Unstable Angina Pectoris (UAP), Stable Angina Pectoris (SAP), Atherosclerosis, Leptin, Nitric Oxide (NO), eNOS gene Polymorphism, Nitric Oxide Synthase (NOS), endotelial Nitric Oxide Synthase (NOS). 88Bu İhtisas Tezi Dicle Üniversitesi Araştırma Proje Koordinatörlüğü (DÜAPK) tarafından 03-TF-39 nolu proje ile desteklenmiştir. 89