Etodolak üzerinden heterosiklik bileşiklerin sentezi, hepatit-C NS5B polimeraz inhibitörü ve antikanser aktivitelerinin araştırılması

Abstract

Dünya nüfusunu kronik hepatit, siroz, hepatoselüler karsinom ve kronik karaciğer hastalıkları ile tehdit eden önemli insan patojeni olan hepatit-C, günümüzde interferon-? ile kombine edilmiş ribavirin ile tedavisi yapılmakta; fakat bu tedavide yan etkiler görülmektedir. Ciddi boyutta büyük tehlike olan bu virüsün tedavisinde koruyucu bir aşı da bulunmamaktadır. Pirano[3,4-b]indol ve 4-tiyazolidon yapısı içeren bileşiklerin hepatit-C (HCV) NS5B polimeraz inhibitörü etkinliğine sahip olduğu literatürde tespit edilmiştir. Bununla beraber, inflamasyon ve karsijonez durumunda indüklenen COX-2 enzim etkinliğini inhibe eden nonsteroidal antiinflamatuvarların günümüzde antitümör etkinlikleri üzerinde çalışılmaktadır. Etodolak [1,8-dietil-1,3,4-tetrahidropirano(3,4-b)indol-1-asetik asit], literatürde antitümör etkinlikleri bildirilmiş olan nonsteroidal antiiflamatuvar etkili bir ilaç etken maddedir. Bu bilgiler ışığında, karboksilik asit grubu taşıyan ve pirano[3,4-b] indol ana iskeletini taşıyan etodolak üzerinden heterosiklik bileşiklerin sentezlenmesi için, başlangıç maddesi olarak seçilmiştir. Etodolakın metanol içinde derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden elde edilen metil (1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetat [1], bu bileşiğin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan 2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetohidrazit [2] bileşiği kazanılmıştır. Bileşik 2'nin, çeşitli isotiyosiyanatlara katımı sonucunda elde edilen 1-[2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetil]-4-alkil/aril tiyosemikarbazitlerin [4a-h], sodyum hidroksit (2N) ile siklizasyonu sonucunda 5-[(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)metil]-4-sübstitüe-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyonlar [5a-h] sentezlenmiştir. Bileşik 2'nin, çeşitli aromatik aldehitlerle kondensasyonu sonucunda 2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il) asetikasit [(5-nitro-2-furil/sübstitüefenil)metilen] hidrazitleri [3a-m], hidrazit-hidrazonların da kuru toluende, tiyoglikolik asit ile Dean-Stark su tutucusu varlığında ısıtılarak 3-(2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetilhidrazono)-2-alkil/aril-4-tiyazolidonlar [6a, 6c-e, 6g-m] sentezlenmiştir. Etodolak üzerinden sentezlenen bu bileşiklerin yapıları; elementel analiz, UV, IR, 1H-NMR, API-ES ve HR-MS ile kanıtlanmış, saflıkları ise İ.T.K. ile kontrol edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden NIH (National Institutes of Health) tarafından seçilmiş olanların antikanser etkileri araştırma merkezinde, ileri kanser araştırmaları M.Ü. Eczacılık Fakültesi Biyokimya ile Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dallarında ve hepatit C NS5B polimeraz enzim inhibisyon etkinlikleri ise UMDNJ-New Jersey Medical School'da Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü'nde çalışılmıştır.Anahtar Sözcükler: Apoptozis, Etodolak, Hepatit-C (HCV) NS5B, Hidrazit-hidrazon, 1,2,4-Triazol-3-Tiyon

The virus (HCV), a major human pathogen associated with chronic hepatitis, liver diseases, cirrhosis and hepatocellular carsinoma, has been treated by ribavirine and interferone-? combination theraphy. There is no vaccine which is used to improve immunity to the disease. Therefore, compounds sustaining pyrano[3,4-b]indole and 4-thiazolidinone core were demonstrated to have HCV NS5B polimerase inhibitor efficacy. Inflammation and carcinogenesis induce the activity of the enzyme COX-2 which is inhibited by NSAIDs and antitumor activity of them has been investigated recently. Etodolac [1,8-diethyl-1,3,4-tetrahydrapyrano(3,4-b)indole-1-acetic acid] is a non-steroidal anti-inflammatory drug which has anti-tumor activities reported in the literature. In light of this, etodolac was chosen as as a starting compound to synthesize heterocyclic compounds, due to etodolac has contain carboxylic acid group with the structure of pyrano[3,4-b]indole. Etodolac refluxed in methanol in the presence of condansed sulfuric acid in order to obtain methyl (1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)asetate [1] and by the reaction of compound [1] with hydrazine-hydrate in methanol, 2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)asetohydrazide [2] was gained. 1-[2-(1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahidropyrano[3,4-b]indole-1-il)acetyl-4-alkyl/aryl thiosemicarbazides [4a-h] were synthesized by condensing compound [2] with various isothiocyanates in ethanol and 5-[(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)methyl]-4-substituted-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones [5a-h] were synhthesized by cyclization reaction with sodium hydroxide (2N). 2-(1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahidropyrano[3,4-b]indole-1-yl) acetic acide [(5-nitro-2-furil/sübstitüefenil)metilen] hydrazides [3a-m] were carried out by refluxing compound [2] with various aromatic aldehyde in ethanolic medium. 3-(2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl) acethyl hydrazono)-2-alkyl/ aryl-4-thiazolidinone [6a, 6c-e, 6g-m] were synthesized by refluxing compounds [3a, 3c-e, 3g-m] with thioglycolic acide in dry toluene under Dean-Stark trap to remove water. The characterization of compounds that synthesized from etodolac, were identified by the help of elemental analysis, UV, IR, 1H-NMR, API-ES and HR-MS spectral data while the purities of them were proved with TLC. The anticancer activity of the selected compounds was elucidated in NIH (National Institutes of Health) and the advanced cancer research was studied in M.Ü. Faculty of Pharmacy, Depertmants of Biochemistry and Pharmaceutical Biotechnology. The Hepatitis-C NS5B polimerase enzyme inhibition efficacy of all compound was laboured in the Department of Biochemistry and Molecular Biology of New Jersey Medical School-FUMDNJ.Keywords: Apoptozis, Etodolac, Hepatitis C (HCV) NS5B, Hydrazide-hydrazone, 1,2,4-Triazole-3-thione