Bazı 2-[(5-aril-1,3,4-tiyadiazol-2-il)imino]1,3-tiyazolidin-4-on türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması

Abstract

Anabilim dalımızda 1,3-tiyazolidin-4-on bileşikleri ile ilgili çalışmalar son on yıldan beri devam etmekte olup, önceki projelerimizde sentezlenen bileşiklerin bazılarında antimikrobiyal ve antiviral etkiler bulunmuş olması, 1,3-tiyazolidin-4-on'lar üzerindeki çalışmalarımızı devam ettirmeye yöneltmiştir.Tezimizde başlangıç maddesi olarak seçilen 1-(4-kloro / floro-benzoil) tiyosemikarbazit'ten [1a] ve [1b] hareketle 2-amino-5-(4-klorofenil) / (4-florofenil)-1,3,4-tiyadiazol [2a] ve [2b] elde edilmiştir. Bileşik 2a ve 2b'nin, kloroasetil klorür ile tepkimesi sonucunda elde edilen 2-kloro-N-[5-(4-klorofenil) / -(4-florofenil)-1,3,4-tiyadiazol-2-il]asetamit'in [3a] ve [3b] amonyum tiyosiyanat ile tepkimesinden 2-{[(5-klorofenil) / (5-florofenil)-1,3,4-tiyadiazol-2-il]imino}-1,3-tiyazolidin-4-on [4a] ve [4b] elde edilmiştir. Bileşik 4a ve 4b'nin sodyum metoksit varlığında çeşitli aromatik aldehitler ile tepkimesinden 5-(sübstitüe benziliden)-2-{[5-(4-kloro/florofenil)-1,3,4-tiyadiazol-2-il]imino}-1,3-tiyazolidin-4-on türevleri olan [4a1-11] ve [4b1-11] sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin tepkime takipleri İTK yöntemi ile yapılmış; saflıkları yüksek basınçlı sıvı kromatografisi (YBSK) ve elementel analiz yöntemi ile belirlenmiş, yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, LC/MS yöntemleri ile saptanmıştır. Tez kapsamında sentezlenen bileşikler anti-HIV ve anti-HCV etkinlikleri açısından değerlendirilmiştir. Bileşiklerin subtoksik dozlarda anti-HIV etkinlik göstermediği tespit edilmiştir. Seriden seçilen onbir bileşiğin HCV NS5B polimeraz inhibitör etkinliği IC50: 19,8-64,9 µM olarak tespit edilmiş; en etkili bileşik olan 5-(2,6-diklorobenziliden)-2-{[5-(4-klorofenil)-1,3,4-tiyadiazol-2-il]imino}-1,3-tiyazolidin-4-on'un IC50 değeri 5,6 µM olarak tespit edilmiştir. Yapılan moleküler modelleme çalışması kapsamında ilgili bileşiğin HCV NS5B polimerazın TP-II (NS5B thumb pocket-II) olarak isimlendirilen bölgesine bağlanabileceği üzerinde durulmuş ve HCV NS5B polimeraz enzimine daha yüksek afinite ile bağlanması olası 5-(3,4-dikloro / 3-fenoksi benziliden)-2-{[5-(4-floro / kloro fenil)-1,3,4-tiyadiazol-2-il]imino}-1,3-tiyazolidin-4-on türevlerinin sentezlenmesi önerilmiştir.Anahtar Sözcükler: 5-ariliden-1,3-tiyazolidin-4-on, 1,3,4-tiyadiazol, HCV, NS5B polimeraz inhibitörleri, antiviral etki.

Synthesis and characterization of some 2-[(5-aryl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)imino]-1,3-thiazolidine-4-one derivatives.Scientific attempts concerning synthesis, characterization and biological evaluation of novel 1,3-thiazolidine-4-one derivatives has been performed since a decade by our department's members and consequential compounds with antiviral and antibacterial activity encourage us for further studies on 1,3-thiazolidine-4-one derivatives.By using 1-[4-(chloro / fluorophenyl)carbonyl]hydrazincarbothioamides [1a] and [1b] as starting compunds, 5-(4-chloro / fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amines [2a] and [2b] were obtained. Through the reaction of compounds [2a] and [2b] with chloroacetyl chloride, 2-chloro-N-[5-(4-chloro / fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl] acetamide [3a] and [3b] were gained. Ethanolic solutions of compounds [3a] and [3b] were then heated with ammonium thiocyanate to synthesize 2-{[5-chloro / fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]imino}-1,3-thiadiazole-4-one [4a] and [4b]. By the reaction of compounds [4a] and [4b] with appropriate aromatic aldehydes in the presence of sodium methoxyde solution compounds [4a1-11] and [4b1-11] were synthesized. The purities of compounds were checked with TLC, HPLC and confirmed by elemental analysis. Their structures were elucidated by the use of their UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, LC/MS data. Anti-HIV and anti-HCV activities of the synthesized compounds were screened. None of the tested compounds showed anti-HIV activity at subtoxic concentrations. For the selected eleven compounds anti-HCV NS5B RdRp activity was observed between the concentration of (IC50) 19.8-64.9 µM except for the most active compound; 5-(2,6-dichlorobenzylidene)-2-{[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl]imino}-1,3-thiazolidine-4-one with IC50 value of 5.6 µM. Molecular docking analysis predicted that the thiazolidinone derivatives bind to the NS5B thumb pocket-II (TP-II). In accordance with molecular docking data synthesis of 5-(3,4-dichloro / 3-phenoxy benzylidene)-2-{[5-(4-chloro / floro phenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl]imino}-1,3-thiazolidine-4-ones were suggested to improve binding affinity of the scaffold to NS5B RdRp.Keywords: 5-arylidene-1,3-thiazolidin-4-one, 1,3,4-thiadiazole, HCV NS5B polymerase inhibitors, antiviral effect