Kronik hepatit B tanısıyla bir yıl veya daha fazla süre ile tenofovir veya entekavir tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi ve sonrası histopatolojik, biyokimyasal ve virolojik parametrelerin karşılaştırılması

Abstract

Kronik hepatit B (KHB) hastalarında tedavinin amacı, hastalığınprogresyonuyla oluşabilecek siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatosellülerkarsinoma gibi komplikasyonların önlenerek hastalığa bağlı mortalite vemorbiditeyi azaltmaktır. Kronik hepatit B hastalarında antiviral tedavi ilehistopatolojik iyileşme görüldüğünü bildiren çalışmalar mevcuttur.Bu çalışmanın amacı, bir yıl veya daha fazla süre ile tenofovir veya entekavirtedavisi alan kronik hepatit B hastalarında tedavi öncesi ve sonrasıhistopatolojik, biyokimyasal (ALT), serolojik (HBeAg, HBsAg) ve virolojikparametreler (HBV-DNA) ile tedavi yanıtlarının karşılaştırılmasıdır.Çalışmaya tenofovir tedavisi alan 56 hasta (32 tedavi naif, 24 tedavi deneyimli)ile entekavir tedavisi alan 31 hasta (18 tedavi naif, 13 tedavi deneyimli) olmaküzere toplam 87 KHB hastası dahil edildi. Hastaların tedavi başlangıcındaki,3'er aylık kontrollerindeki ve tedavi sonundaki HBV-DNA, ALT, HBsAg veHBeAg değerleri kaydedildi. Bir yıl veya daha fazla süre ile tenofovir veyaentekavir tedavisi alan hastalara kontrol karaciğer biyopsisi yapıldı.Histopatolojik evreleme modifiye Knodell Sistemine göre skorlandı. Hastalarınhistolojik, virolojik, serolojik ve biyokimyasal yanıt oranları ile Knodellnekroinflamatuvar skorları ve fibrozis skorlarındaki değişimi araştırıldı.Çalışmanın istatistiksel analizi SPSS versiyon 23.0 programı kullanılarakyapıldı. P değerinin 0,05'in altında olduğu değerler istatistiksel olarak anlamlıkabul edildi.Tedavi grupları arasında yaş, cinsiyet, HBeAg pozitif hasta oranları, tedaviöncesi ortalama ALT, serum HBV-DNA değerleri ile histolojik aktivite indeksi(HAI) ve fibrozis skorları benzerdi (p>0,05). Tedavi süresi tenofovir grubundamedian 40 ay, entekavir grubunda median 45 aydı. Tedavi sonunda her ikigrupta HBV-DNA, ALT değerleri ve HAI skorları ortalamalarında anlamlı olarakazalma görüldü (sırasıyla p=0,000, p=0,000, p=0,000); ancak fibrozisskorlarında istatistiksel olarak anlamlı değişiklik saptanmadı (p>0,05). Tümhastalarda %62,1, tenofovir grubunda %66,1 ve entekavir grubunda %54,8oranında histolojik yanıt elde edildi. Tenofovir alan hastaların %12,5'inde, entekavir alan hastaların %12,9'unda fibrozis skorlarında iyileşme görüldü.Tenofovir grubunda %14,3, entekavir grubunda %22,6 oranında fibrozisskorunda kötüleşme saptandı. Tedavi başlangıcında fibrozis evresi orta - ilerievre (fibrozis skoru:3-6) olanlarda, histolojik yanıt, HAI ve fibrozis skorlarındaiyileşme, fibrozis evresi hafif (fibrozis skoru:1-2) olanlara göre anlamlı olarakdaha yüksek bulundu (sırasıyla p=0,005, p=0,049, p=0,000). Lojistik regresyonanalizi yapıldığında; fibrozis evresinin orta-ileri olması, histolojik yanıtsağlanmasında ve fibrozis skorunda iyileşmede bağımsız belirleyici faktörolarak bulundu (sırasıyla OR=3,99, p=0,01; OR=31,67, p=0,002). Tedavisüresi beş yıldan uzun olanlarda nekroinflamatuvar skorda iyileşme dahayüksekti (p=0,014) ; lojistik regresyon analizinde de, tedavi süresinin beşyıldan uzun olması nekroinflamatuvar skorda iyileşme için bağımsız belirleyicifaktör olarak bulundu (OR=5,79, p=0,02).Entekavir alan hastaların tümünde, tenofovir kullanan hastaların %98,2'sindevirolojik yanıt elde edildi. Tenofovir grubunda %75, entekavir grubunda %83,3oranında biyokimyasal yanıt sağlandı. HBeAg kaybı tenofovir grubunda%33,3, entekavir grubunda %50 oranında; HBeAg serokonversiyonu tenofovirgrubunda %16,7, entekavir grubunda %33,3 oranında görüldü. Entekavirgrubunda HBsAg kaybı ve serokonversiyonu gelişen bir hasta (%3,2)mevcuttu. Tenofovir ve entekavir grupları arasıda virolojik, serolojik,biyokimyasal ve histolojik yanıtlar ile HAI ve fibrozis skorlarında iyileşmeaçısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05).Literatürde kronik hepatit B hastalarında histolojik yanıtları ve histolojikiyileşmeye etki eden faktörleri araştıran az sayıda çalışma mevcuttur. Sonuçolarak, antiviral tedavilerin karaciğer histolojisindeki iyileşmeye etkilerininanlaşılabilmesi için uzun süreli tedavi alan, daha fazla sayıda hastayıkapsayan çalışmalara ihtiyaç olduğu düşüncesindeyiz.Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, tenofovir, entekavir, histolojik yanıt, HAIskoru, fibrozis skoru

The aim of the treatment for chronic hepatitis B (CHB) patients is to reduce themortality and morbidity; by preventing the complications such as cirrhosis,hepatic failure and hepatocellular carcinoma, which might be the result ofprogression of the disease. There are some studies reporting thathistopathologic improvement of chronic hepatitis B patients has been acquiredby antiviral therapy.The aim of this study is to make comparison between before and aftertreatment status of chronic hepatitis B patients, who received tenofovir orentecavir therapy for one year or more, in terms of histopathological,biochemical (ALT), serologic (HBeAg, HBsAg), virologic parameters (HBVDNA)and their responses to the treatment.A total of 87 CHB patients were enrolled, including 56 patients (32 treatmentnaive, 24 treatment experienced) receiving tenofovir and 31 patients receivingentecavir therapy (18 treatment naive, 13 treatment experienced). HBV-DNA,ALT, HBsAg and HBeAg values were recorded in the beginning of thetreatment, at quarterly controls and at the end of the treatment. Control liverbiopsies were performed on patients who received tenofovir or entecavirtherapy for one year or more. Histopathologic grading was scored accordingto modified Knodell system. The histological, virological, serological andbiochemical response rates of the patients and changes in Knodellnecroinflammatory and fibrosis scores were investigated. SPSS 23.0 was usedfor statistical analysis and p values below 0.05 were considered as statisticallysignificant.Patients in two treatment groups were similar in terms of basic parameters:age, gender, ratios of HBeAg positivity, pre-treatment mean ALT, serum HBVDNAlevels and mean histological activity index (HAI) and fibrosis scores(p>0,05). The median duration of the treatment was 40 months in the tenofovirgroup and 45 months in the entecavir group. At the end of the treatment, therewas a significant decrease in mean values of HBV-DNA, ALT and HAI scoresfor both groups (p=0,000, p=0,000, p=0,000; respectively); however, not any statistically significant change was observed in fibrosis scores (p>0,05).Histological responses were obtained from 62,1% of all patients, 66,1% fromthe tenofovir group and 54,8% from the entecavir group. While the treatmentwith tenofovir resulted in improvement of Ishak fibrosis scores by 12,5 percentof the patients, the treatment with entecavir resulted in improvement of Ishakfibrosis scores by 12,9 percent. For 14,3 percent of the tenofovir-treatedpatients and for 22,6 percent of the entecavir-treated patients, the Ishakfibrosis scores worsened. The patients who were in intermediate/advancedfibrosis stage (fibrosis score:3-6) in the beginning of the treatment had asignificantly higher histological response and improvement in HAI and fibrosisscores than patients with mild stage (fibrosis score:1-2) (p=0,005, p=0,049,p=0,000, respectively). Middle/advanced fibrosis stage was also found asindependent determinant factor on histological response and improvement offibrosis score, in logistic regression analysis (OR=3,99, p=0,01; OR=31,67,p=0,002; respectively). Improvement of necroinflammatory score was higherin those with treatment duration longer than 5 years (p=0,014). It is also foundby the logistic regression analysis that treatment duration longer than 5 yearsis an independent determinant for improvement of necroinflammatory score(OR=5,79, p=0,02).Virological response was obtained from 98,2% of the patients using tenofovirand from all of the patients using entecavir. 75% of the tenofovir group and83,3% of the entecavir group provided biochemical response. HBeAg loss was33,3% in the tenofovir group and 50% in the entecavir group and HBeAgseroconversion was 16,7% in the tenofovir group and 33,3% in the entecavirgroup. One patient (%3,2) had HBsAg loss and seroconversion in the entecavirgroup. There was no significant difference in the virological, serological,biochemical and, histological responses and improvement of HAI and fibrosisscores between tenofovir and entecavir groups (p>0,05).There are few studies in the literature that investigate histological responsesand factors affecting histologic recovery in patients with chronic hepatitis B. Inconclusion, further studies involving a large number of patients receiving long-term therapy should be done to understand the effects of antiviral treatmentson healing of liver histology.Keywords: Chronic hepatitis B, tenofovir, entecavir, histological response, HAIscore, fibrosis score