Bronşial astma tanısıyla takipli hastalarda montelukast kullanımına bağlı hepatotoksisite incelemesi

Abstract

71 ÖZET: ASTIM PATOGENEZİNDE LÖKOTRİENLERİN ROLÜ Astım, başta T-lenfositler, eozinofil ve mast hücreleri olmak üzere çok sayıda hücrenin rol oynadığı kronik inflamatuvar bir hastalıktır. İnflamasyona bağlı olarak tekrarlayan wheezing, nefes darlığı, göğüsste sıkışıklık hissi ve öksürük özellikle gece ve/veya sabaha karşı ortaya çıkar. İlaçlar ile veya spontan olarak kısmen veya tamamen gerileyen yaygın hava yolu obstruksiyonu görülür. Bronşial astma patogenezi inflamasyon, hava yolu obstrüksiyonu, reverzibilite ve bronş aşırı duyarlılığı ile karakterizedir. Vaskülarize dokular hasar oluşumuna inflamasyonla cevap verirler ve bu bir iyileştirme proçesidir. înflamasyona cevap olarak doku, yapısal komponentlerinde ebat, sayı veya hacim artışı ise remodelling'dir. Remodelling akut olayda geçici ve olumludur, ancak kronik olayda olumsuz ( astım, KOAH, fîbrozlaşan alveolit ) sonuçlar doğurur. Bronşial astmalı hastaların havayollarının patolojik incelemelerinde; Epitel hasan, *Mukus gland hipertrofisi, *Mukus tıkaçlan, ¦Bronş düz kas hipertrofisi, ¦Subepitelyal fibrozis, ¦İnflamatuar hücre infiltrasyonu ( eosinofil, mast hücresi, T-lenfosit ) görülür. Bronş aşın duyarlılığı olan insanlarda tetikleyici faktörler non-immünolojik veya immünolojik mekanizmalar ile inflamasyon kaskadını başlatabilir. Tetikleyici faktörler çeşitlidir: *Allerjen ( ev tozu, çimen, ot, polen, hayvan vs.)72 ¦Kimyasal madde, sigara, hava kirliliği, *Viral infeksiyon, `Egzersiz, soğuk hava, *Emosyonel stres, ¦Haçlar ( beta-bloker, NSAİ, vs.) ¦Diğerleri. Şekil- 1 : înflamasyon kaskadı Tetikleyici faktör İnflamatuar hücre aktivasyonu Farklı bireylerde ve hatta tek bir astımlı hastada bile çok sayıda hücre ve mediator rol oynar. Patogenez- GENEL: İnflamatuar hücreler: İnflamatuar hücreler: *Mast hücresi *Eozinofîl ¦Th2 hücreler ¦Bazofil ¦Nötrofil *Trombosit Yapısal hücreler: *Epitel hücreleri *Düz kas hücreleri *Endotelyal hücreler *Fibroblastlar *Sinir hücreleri Mediatörler: *Histamin *Lökotrienler *Prostanoidler *PAF ¦Kininler *Adenozin *Endotelin ¦NO (nitrik oksit) *Sitokinler *Kemokinler Klinik etki: *Bronkospazm *Eksüdasyon *Mukus sekresyonu *BHR ¦Remodelling73 Patolojik değişiklikler ve klinik belirtilerin tamamından sorumlu tek bir mediator yoktur. Bronşial astmada rol alan inflamatuar mediatörler: * Yağ asitleri (lökotrienler, prostaglandinler ) ¦Amino asitler ( histamin, serotonin ) ¦Fosfolipitler ( PAF ) *Peptidler (bradikinin ) *Polipeptidler ( kemokinler=IL-8 ) ¦Proteinler ( sitokinler=IL-5, MMP, MBP, ECP ) Yeni tam konmuş hafif atopik astımlı erişkinlerde bile respiratuar bazal membranda kalınlaşma ve mast hücreleri ile aktive eozinofîllerin oluşturduğu mukozal inflamasyon olduğu tespit edilmiştir. Hava yolu mukoza biyopsisi ve BAL ( bronko alveolar lavaj ) ile hafif ve ağır astım' da küçük ve büyük hava yollarında kronik inflamasyon varlığı gösterilmiştir. Allerjik astımlılarda allerjen inhalasyonu ile kronik inflamasyona süperimpoze olan akut inflamasyon geliştiği saptanmıştır. İnflamasyon paterni değişiktir; - Eozinofil < nötrofil inflamasyon - Kollajen depolanması artmış RBM kalınlaşması - Yeni damar oluşumu. mukoza ödemi - Bronş düz kas hipertrofisi obstruksiyon patoloji klinik Semptom exazerbasyon persistan (obstruksiyon) nonspesifîk BHR obstruksiyon Bronkokonstriksiyon, vasküler geçirgenlik artışı, bronş aşırı duyarlılığı ve mukus hipersekresyonu Cyc-LT'ler ile oluşturulabilir. Cyc-LT'ler kronik remodelling benzeri değişiklikleri indükleyebilirler. İnsan bronşioUerinden mukus sekresyonu oluşturmada Cys-74 LTs metakoline göre 100 kat daha potenttir. Cys-LTs endotel hücreler arasındaki boşlukları genişleterek plazma eksüdasyonuna yol açar. Cys-LTs bronş epitel hücre proliferasyonu (in vitro) ve fibroblasüarda kollajen sentezini artırılır. Lökotrien sentezi tetikleyicileri: -Allerjen -IgE reseptörü, -Kompleman sisteminin aktivasyonu, -Bakteri ve mantar fagositoz ürünleri, -Yabancı protein fagositozu, -Adezyon moleküllerinin varlığı, -Diğer mediatörler ( PAF ) -Isı-osmolarite-pH değişiklikleri Allerjik astımlılarda, LTD4 ve LTE4 inhalasyonundan dört saat sonra bronş mukozası ve indüklenmiş balgamda eozinofil sayısı artar. Aktive eozinofil sayısı arttıkça hava yolu duyarlılığı artış gösterir. I FOSFOLİPÎDLER Pla2 ARAŞİDONİKASÎD.COX 5-LO LOKOTRIENLER PROSTAGLANDINLER LTB4 ASTIM? Cysteinyl-Lökotrienler LTC4 LTD4 LTE4 i ASTIM (+) Eicosanoid75 Lökotrien sentez inhibitörleri / lökotrien reseptör antagonistleri; Zileuton Araşidonik asid -*> 5-LO FLAP LTA4 LTC4-LTD4-LTE4 Montelukast Zafirlukast Pranlukast Cys-LT reseptörü 5-LO inhibitörü (zileuton ) ve Cys-LTRA (zafirlukast, montelukast, pranlukast ) BAL ve periferik kanda eozinofil sayısını azaltir. Cys-LTRA, allerjen ile uyarılmış bronş düz kas kontraksiyonunu % 80 oranında bloke ederler. îsole insan bronş düz kası, Cys-LTRA ile uyan olmaksızın relaksasyon gösterir. Antihistaminikler bu etkiyi göstermezler. Duyarlılaştırılmış hayvanlarda antijen ile provakasyondan sonra mukus oluşumu ve allerjen inhalasyonundan sonra gelişen plazma eksüdasyonu Cys-LTRA ile bloke edilebilir. Ayrıca insanlarda allerjen inhalasyonundan sonra azalan mukosilyer klirens Cys-LTRA ile el koymak edilebildiği gösterilmiştir. Lökotrien blokerlerinin özellikle etkin olduğu durumlar; a-)Bronkokonstriksiyon, -LTD4 -PAF -Sülfür dioksit -NSAÎ -Egzesiz / soğuk-kuru hava -Allerjen b-)Astım, -Allerji -Aspirin -Egzersiz