Midazolamın diyabetik ratların ventrikül miyositlerinde hücre içi kalsiyum transientlerine etkisi

Abstract

44 6. ÖZET Diyabet kalp hastalıkları için bir risk faktörüdür. Diyabetik popülasyonda kardiyovasküler hastalıkların mortalitesi diyabetli olmayanlara göre daha yüksektir. Diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalıkların insidansının artışı multifaktöriyel olmasına rağmen vasküler defektlerden bağımsız özel bir kardiyomiyopati risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Diyabetik kardiyomiyopati kısmen sarkoplazmik retikulumdan Ca2+ transportunda bir defektle ilgili olarak miyokardda hücre içi Ca2+ homeostazının bozulmasından kaynaklanıyor gözükmektedir. Çalışmamızda diyabetik ratların ventriküler miyositlerinde midazolamın kardiyak uyarılma-kasılma çiftlenimi üzrine direkt etkilerini araştırdık. STZ ile indüklenmiş diyabetik ratlardan elde edilen ventriküler miyositler fura-2/AM ile yüklendi. Hücre içi Ca2+ transientleri 340:380 dalga boyunda ölçüldü. Midazolam (10-100 uM) doza bağlı olarak hücre içi pik Ca2+ miktarını azalttı. Tüm anestetikler plazma proteinlerine bağlanırlar. Kullanılan ilacın ancak serbest plazma fraksiyonu dokulara bağlanıp etki gösterebilir. Anestezi indüksiyonu sırasında midazolamın serbest pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 0.5 uM olarak bildirilmiştir. Midazolarının %96'sı plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Uygun klinik dozlarda diyabetik olmayan hastalarda midazolamın kardiyak kontraktilite üzerine direkt etkisi beklenmeyebilir. Ancak belli bir zaman sürecinde tüm diyabetiklerde vasküler patolojilerden bağımsız bir kardiyomiyopatinin geliştiği ve çalışmamızdan elde edilen sonuçlara göre düşük konsantrasyonda midazoların uygulamasının da Ca2+ transientlerini azattığı düşünülürse diyabetik hastalarda midazolam kullanımında doz çok iyi titre edilmelidir. Anahtar Kelimeler: Diyabetik kardiyomiyopati, Midazolam, Ca2+ transienti

45 7.SUMMARY Diabetes mellitus (DM) is a well-known and important risk factor for heart disease. Mortality from cardiovascular diseases (CVDs) is higher in patients with diabetes mellitus than in those without diabetes. The cause of this accelerated CVD is multifactorial and, although atherosclerotic CVD has an influence on morbidity and mortality in persons with diabetes, myocardial dysfunction independent of vascular defects has also been defined as a risk factor. Diabetic cardiomyopathy has been suggested to be caused by abnormal intracellular Ca2+ homeostasis in the myocardium, which is partly due to a defect in calcium transport by the cardiac sarcoplasmic reticulum (SR). We investigated the direct effect of midazolam on cardiac excitation- contraction coupling in diabetic rat ventricular myocytes. Ventricular myocytes isolated from STZ-induced diabetic rats were loaded with fura- 2/AM and field-stimulated at 28°C. Intracellular Ca2+ transients (340:380 ratio) in individual cells. Midazolam (10-100uM) caused a dose-dependent decrease in peak intracellular Ca2+. The actual free plasma concentration of anesthetic available to bind to tissues will be a fraction of the total plasma concentration. Free peak plasma concentration during the induction of anesthesia is reported to be approximately 0.5 uM for midazolam. Thus, it is unlikely that the cardiovascular effects of clinically relevant doses of midazolam in vivo is mediated by their action on cardiac contractility. In diabetic patients, the presence of myocardial dysfunction necescitate the titration of midazolam doses during the induction of anesthesia. Keyword: Diabetic cardiomyopathy, Midazolam, Ca2+ transient