Deneysel hidronefrozda nitrik oksit ve vasküler endotelyal growth faktörü arasındaki bağıntı

Abstract

7. ÖZETDeneysel Hidronefrozda Nitrik Oksit ve Vasküler Endotelyal Growth FaktörüArasındaki BağıntıGenel Bilgi: Üreteropelvik bileşke obstruksiyonuna bağlı hidronefroz, çocuk cerrahlarının ensık karşılaştığı genel problemlerdendir (1,2). Obstruktif nefropatinin patogenezi ile alakalıyayınlanmış olan birçok deneysel ve klinik çalışma vardır. Diğer taraftan, bu konu halaaydınlatılmayı beklemektedir (3). NO, içinde bulunduğu duruma bağlı olarak toksik ya dakoruyucu olabilir, çeşitli fizyolojik fonksiyonlar ile önemli bir biyolojik modülatör gibidavranır (4). VEGF, anjiogenezi ve vasküler geçirgenliği artıran endotel hücre mitojenidir.VEGF, anjiogenez, yara iyileşmesi ve inflamasyonda yer alır. VEGF in damar endotelindenNO salınımını uyardığı daha önce gösterilmiştir (5). Siklosporinin nefrotoksisitesinde, NO'inkoruyucu rolü ve VEGF'nin karşıt etkileri daha önce çalışılmıştır (6). Fakat, obstruktifnefropatide NO ve VEGF'nin rolü hala spekülatiftir ve tanımlanmak zorundadır.Amaç : UPB obstruksiyonuna bağlı hidronefroz rat modelinde; VEGF seviyesini vehistopatolojik değişimleri; serbest radikal oluşumunda NO modulasyonunun etkileriniaraştırmaktır.Metod : 40 Wistar rat, 10'arlı 4 gruba ayrıldı: Sham, Hidronefroz, L-Arginin ve L-NAME.Sham grubuna operasyon, diğer gruplara ek olarak UPB ligasyonu uygulandı. UPBobstruksiyonu yanında (L-Arginin ve L-NAME gruplarına, postop 7 gün, günlük L-Arginin(100mg/kg) ve L-NAME(10mg/kg) intraperitoneal enjekte edildi. Tüm hayvanlarpostop 8. günde sakrifiye edildi ve MDA ve VEGF araştırması ve histopatolojik araştırmalariçin sol böbrekleri alındı.Bulgular: Sham grubuyla karşılştırıldığında, Hidronefroz grubunda, MDA ve NO düzeyleriarttı ve VEGF düzeyleri azaldı. L-Arginin(p<0.05) uygulanması ile MDA ve NO düzeyleribelirgin şekilde arttı ve VEGF düzeyi belirgin bir şekilde azaldı. Diğer taraftan, L-NAMEuygulanması MDA ve NO düzeyini belirgin bir şekilde azalttı ve VEGF düzeyiniartırdı.(p<0.05). VEGF ile MDA ve NO düzeyleri arasında da negatif bir lineer korelasyonsaptandı. L-NAME, hidronefrotik böbrekte, tubul diltasyonu ve glomerul kaybı gibi diğerhistolojik parametreleri etkilemezken, lökosit infiltrasyonunu belirgin bir şekilde azalttı.69Sonuç: Hipotezimiz şudur; NO blokajı inflamasyonu durdurur ve VEGF'yi indükler.Sonuçlarımız hipotezimizi destekler ve deneysel hidronefrozda L-NAME ile NO blokajınınyararlı rolünü gösterir. Bu modelde VEGF'nin etkileri tartışmalıdır; ama şu muhtemeldir ki,hidronefrozda NO ile ya da ondan bağımsız olarak VEGF rol oynar. Ançak, hidronefrozdaNO ve VEGF'nin rolünü tanımlamak ve VEGF ile NO arasındaki etkileşimi belgelemek içindaha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.Anahtar Kelimeler: Nitrik Oksit, VEGF, MDA, L-ARGİNİN ve L-NAME.Kaynakça:1-Ekinci S, Arbay O, et al. Ureteropelvic Junctin Obstruction Causes Histologic Alterationsin Contralateral Kidney. J of Ped. Surg. Vol 38,2003;1650-1655.2-Chertin B, Rolle U, et al. The role of nitric oxide in reflux nephropathy. Ped. Surg. Int.2002,18;630-634.3-Wen J.G, Frokiaer J. et al. Obstructive nephropathy: an update of the experimentalresearch. Urol Res. 1999; 27:29-39.4-Zhou Y, Takhashi G, Yonamine K. Down-regulation of inducible nitric oxide synthase(İnos) in rat with congenital hydronephrosis. Int. J Urol 2003;10:536-43.5-Luo Z, Diaco M, et al. Vascular endothelial growth factor attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Ann Thorac Surg 1997; 64: 993-998.6-Shihab F.S, Bennett W.M, Isaac J, et all. Nitric oxide modulates vascular endothelialgrowth factor and receptors in chronic cyclosporine nephrotoxicity. Kidney International2003; 63: 522-533.70

8. SUMMARYThe Correlation Between Nitric Oxide and Vascular Endothelial Growth Factor inExperimental HydronephrosisBackground Data: Hydronephrosis due to ureteropelvic junction (UPJ) obstruction is one ofthe most common problems confronting the pediatric surgeons (1, 2). There are manyexperimental and clinical studies have been published on the pathogenesis of the obstructivenephropathy. However, it stil remains to be clarified (3). Nitric oxide (NO) acts as animportant biological modulator with diverse physiological functions, which can be eithertoxic or protective depending on the situation (4). Vascular endtohelial growth factor (VEGF)is an endothelial cell mitogen that increases angiogenesis and vascular permeability. VEGF isinvolved in angiogenesis, wound healing and inflammation. It has been demonstrated thatVEGF stimulates NO release from vascular endothelium (5). The protective role of NO andthe opposite effects of VEGF in cyclosporine nephrotoxicity has been studied previously (6).However, the role of NO and VEGF in obstructive nephropathy is speculative and yet to bedefined.Aim: To investigate the effects of NO modulation on free radical formation, VEGF level, andhistopathological changes in a rat model of hydronephrosis due to UPJ obstruction.Method: 40 Wistar rats have been allocated into 4 groups where each contains 10 rats: Sham,Hydronephrosis, L-Arginine, and L-NAME. Left UPJ junction ligation was performed ingroups other than sham operation. Daily intraperitoneal injections of L-Arginine (100 mg/kg),and L-NAME (10 mg/kg) was done for 7 days postoperatively, in groups L-Arginine and L-NAME beside the UPJ obstruction. All animals were sacrificied at the postoperative 8. dayand the left kidneys were harvested for MDA and VEGF assays and for the histopathologicalevaluations.Results: MDA and NO levels were increased and VEGF level was decreased inhydronephrosis group when compared to sham. A further significant increase in MDA andNO levels and a significant decrease in VEGF level were noted with the administration of L-Arginine (p<0.05). However, L-NAME injections significantly decreased MDA and NOlevels and increased VEGF level (p<0.05). A negative linear correlation between the VEGFand both MDA and NO was also noted.71L-NAME also significantly decreased leukocyte infiltration in hydronephrotic kidney, whileother histopathological parameters such as dilataion of tubules and loss of glomerulesremained uneffected.Conclusion: We hypothesize that NO blockage subsides the inflammation and induces theVEGF. Our results supports our hypothesize, and shows the benefical role of NO blockagewith L-NAME in experimental hydronephrosis. The effects of VEGF in this model isspeculative, but it is probable that VEGF plays a role, either independently or through NO, inhydronephrosis. However, further data is needed to define the role of NO and VEGF inhydronephrosis, also to document the interaction between the VEGF and NO.Key Words: Nitric Oxide, VEGF, Hydronephrosis, MDA, L-Arginine, L-NAME.References:1-Ekinci S, Arbay O, et al. Ureteropelvic Junctin Obstruction Causes Histologic Alterationsin Contralateral Kidney. J of Ped. Surg. Vol 38,2003;1650-1655.2-Chertin B, Rolle U, et al. The role of nitric oxide in reflux nephropathy. Ped. Surg. Int.2002,18;630-634.3-Wen J.G, Frokiaer J. et al. Obstructive nephropathy: an update of the experimentalresearch. Urol Res. 1999; 27:29-39.4-Zhou Y, Takhashi G, Yonamine K. Down-regulation of inducible nitric oxide synthase(İnos) in rat with congenital hydronephrosis. Int. J Urol 2003;10:536-43.5-Luo Z, Diaco M, et al. Vascular endothelial growth factor attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Ann Thorac Surg 1997; 64: 993-998.6-Shihab F.S, Bennett W.M, Isaac J, et all. Nitric oxide modulates vascular endothelialgrowth factor and receptors in chronic cyclosporine nephrotoxicity. Kidney International2003; 63: 522-533.72