Pankreas epitel hücrelerinin onkojenik transformasyonunda PFKFB2`nin rolü

Abstract

Pankreas duktal adenokarsinomu (PDA), tedavi seçeneklerinin sınırlıkaldığı ölümcül kanser türlerinin başında gelmektedir. PDA'ların yaklaşık%90'ında KRAS onkogeninin aktive edici mutasyonları görülmektedir. Bu durumKRAS'ın PDA oluşumundaki önemini ortaya koymaktadır. Mutant K-Ras'ınfonksiyonel aracılığını yapan gen ürünlerinin ortaya koyulması hem PDAbiyolojisinin daha iyi anlaşılmasını, hem de bu ölümcül kanserin tedavisineyönelik alternatif moleküler hedeflerin belirlenmesini sağlayabilir.6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz-2,6-bisfosfataz (PFKFB) ailesine ait çiftfonksiyonlu enzimler dört farklı gen tarafından (PFKFB1, PFKFB2, PFKFB3 vePFKFB4) kodlanmakta ve hücre içi fruktoz-2,6-bisfosfat (Fru-2,6-BP)molekülünün yapım ve yıkımını sağlamaktadırlar. Fru-2,6-BP, glikolitik geçitinhız sınırlayıcı enzimlerinden olan 6-fosfofrukto-1-kinaz (PFK1)'ın bilinen enkuvvetli allosterik aktivatörüdür. Birçok tümör hücresinde birlikte eksprese edilenPFKFB proteinleri (PFKFB2, PFKFB3 ve PFKFB4) arasında PFKFB2, kanserhücre biyolojisinde en az çalışılan izoformdur.Bu çalışmada ilk defa PFKFB2'nin farklı kanser hücre hatlarındaekspresyonu karşılaştırılarak hücre nükleusuna lokalizasyonu ve PFKFB2 mRNAvaryantlarının farklı oranlarda nükleusa lokalize olduğu tespit edildi. Pankreatikduktal epitel hücrelerinin mutant KRAS ekspresyonu ile gerçekleşen onkojeniktransformasyonunda ve mutant KRAS bulundurduğu bilinen pankreatik duktaladenokarsinoma hücrelerinde PFKFB2'nin glikolitik fenotipe ve onkojeniközellikler üzerine etkisi incelendi. Elde edilen bulgulara göre pankreaskanserlerinde PFKFB2'nin onkojenik özellikleri ve glikolizi desteklediği görüldü.Sonuç olarak, PFKFB2 pankreatik hücre adenokarsinomalarının glikolitikfenotiplerinde ve onkojenik özelliklerinde önemlidir ve PFKFB2 pankreatikadenokarsinoma tedavisinde moleküler bir ilaç hedefi olarak değerlendirilebilir.Anahtar Kelimeler: PFKFB2, KRAS, Pankreatik duktal adenokarsinoma,Fruktoz,2-6-bisfosfat, Onkojenik transformasyon

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is one of the leading lethalmalignacies with few therapeutic options. Ninety percent of PDA cases arecharacterized by an activating mutation in the KRAS oncogene. The fact thatthese mutations are detected in early phases of the molecular evolution of thedisease progression suggests a key role for the K-Ras gene in oncogenictransformation of pancreatic duct cells. Discovery of gene products that mediatethe effects of mutant K-Ras will not only help us better understand the biology ofPDA but may also lead to the identification of novel molecular targets that may beutilized for the development of therapeutics against this deadly disease.The family of the bifunctional enzymes known as 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatases (PFKFB) are encoded by four distinct genes(PFKFB1, PFKFB2, PFKFB3 and PFKFB4) and is responsible for productionand degradation of fructose-2,6-bisphosphate (Fru-2,6-BP). Fru-2,6-BP is themost potent allosteric activator of 6-phosphofructo-1-kinase (PFK1), one of therate-limiting enzymes of glycolysis. PFKFB2 is the least studied member of thePFKFB isozymes that are co-expressed in tumor cells (PFKFB2, PFKFB3 vePFKFB4).In this study, expression of PFKFB2 in different cancer cell lines wascompared and nuclear localization of PFKFB2 was determined for the first time.It was observed that 2 mRNA variants of PFKFB2 have different nuclearlocalization ratios. Effects of PFKFB2 on glycolytic phenotype and oncogeniccapabilities was investigated in mutant KRAS driven oncogenic transformation ofpancreatic ductal epithelia cells and mutant KRAS harboring pancreaticadenocarcinoma cells. According to recent findings, it was observed that PFKFB2supports oncogenic and glycolytic features of pancreatic cancers.In conclusion, PFKFB2 is important for the oncogenic characteristics andglycolytic phenotype of pancreatic adenocarcinomas and PFKFB2 could beconsidered as a molecular drug target for the treatment of pancreaticadenocarcinoma.Keywords: PFKFB2, KRAS, Pancreatic ductal adenocarcinoma, Fructose-2,6-bisphosphate, Oncogenic transformation