2-sübstitüe-metiltiyoetilamin türevlerinin konformasyonel analizi

Abstract

ÖZET 2-SÜBSTİTÜE-METİLTİYOETİLAMİN TÜREVLERİNİN KONFORMASYONEL ANALİZİ Monoamin Oksidaz Iwyolojik aminlerm oksitlenmesi işlevini yürütenönemli bir enzimdir. Bu enzimi inhibe eden bileşikler depresyon tedavisinde ve Parkinson hastalığında ilaç olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada Monoamin oksidaz enziminin inhibisyonu sırasında oluştuğu öne sürülen enzim-substrat ara ürünleri kuantum kimyasal yöntemlerle incelenmiştir. Çalışmanın esas olarak odaklandığı nokta enzim-substrat ara ürünlerinin kararlılıkları arttıkça enzimin ayrılarak tekrar aktif haline dönmesinin yavaşlayacağı ve böylece daha uzun süre inhibe edileceği hipotezidir. Enzim-substrat ara ürünlerini modellemek üzere seçilen 2-sübstitüe- metiltiyoetilamin türevlerinin farklı konformasyonlannın enerjileri, Gaussian 98W programı ile ab initio HF/6-31G* yöntemi kullanılarak hesaplandı. Kontur haritalar oluşturularak düşük enerjili konformerler tespit edildi. Bu moleküllerin kararlılığına etki eden faktörler, 3 -boyutlu yapılan detaylı olarak incelenerek tespit edildi. Sonuçlar, optimize edilmiş japılardan elde edilen bağ uzunlukları ve atomik yüklerle doğrulandı. Yine potansiyel enerji yüzeyleri yardımıyla, moleküllerin kararlı konformerleri arasındaki geçişler için gerekli olan, dönme enerji bariyerleri hesaplandı. Seçilen model moleküller ile sterik, elektronik ve bazı olası intramoleküler etkileşimlerin, enzim-substrat ara ürünlerinin kararlılığına etkisi incelendi. Amino grubunun metillenmesi ile oluşan sterik etkileşimler, enzimin ayrılması için elverişli konformasyona çevrilmesi sırasında gerekli olan dönme enerji bariyerini arttırmıştır. Ayrıca sekonder aminler, enzim-substrat ara ürünün kararlı Jtonfonnasyonlarının neredeyse tamamım, ayrılma gerçekleşmeyen konumlarda bulundurmaktadırlar. Elektronik etkileşimlerin ise enzim-substrat ara ürünün kararlılığım az bir miktarda arttırdığı görülmüştür. Bazı model bileşiklerde, bağ yapmayan çekici intramoleküler etkileşimler tespit edilmiştir. Temmuz 2003 Mehmet DURMUŞ

ABSTRACT CONFORMATIONAL ANALYSIS OF 2-SUBSTITUED- METHYLTHIOETHYLAMINE Monoamin oxidase is an important enzyme which is responsible for the oxidation of biological amines. The compounds which inhibit this enzyme are used as drugs in the treatment of depression and for parkinson's disease. In this study, enzyme-substrate adducts that are proposed to form during the inhibition of the monoamine oxidase enzyme were investigated using quantum chemical methods. The main focus of this work is the hypothesis that as the stability of the increases, the breakdown of the adduct to the active enzyme will be slower and therefore the inhibition will take longer time. In order to model enzyme-substrate intermediates, the energies of different conformations of 2-substitued-methylthioethylamine -derivatives were calculated by Gaussian 98 W program. Using ab initio HF/6-31G* method. Conformers with lower energy are found from the contour maps that are formed. The factors that stabilize these molecules are determined through careful investigation of their three dimensional structures. The results were confirmed from optimized bond lengths and atomic charges. In order to find the required activation energy to pass from one stable conformer to another, the potantial energy surfaces are examined. The effects of steric, electronic and some probable intra-molecular interactions to the stability of enzyme-substrate intermediates were analyzed for selected model molecules. The steric interactions due to the methylation of amino group increased the rotational energy barrier. In addition, secondary amine enzyme intermediates are in such conformations that amines cannot leave the enzyme. Electronic effects increase the stability of enzyme-substrate intermediates slightly. In some model compounds, non-bonded intra-molecular attractive interactions were determined. Temmuz 2003 Mehmet DURMUŞ VI