Resonctructing signaling pathways from RNAi data using genetic algorithms

Abstract

Hücre sinyali hücre içi ve hücreler arası haberleşme için kullanılan bir dizi kimyasal tepkimedir. Sinyal yolakları bu kimyasal tepkimelerin sistemli bir şekilde ifade edilmesini belirtir. Günümüzde birçok sinyal yolağı değişik deneysel yordamlarla oluşturulmuş durumdadır. Lakin hücrelerin halen keşfedilmemiş birçok iletişim becerisi vardır. RNAi sistemi bazı genlerin yaşayan hücrelerden çıkarıldığında oluşan fenotipin görülmesini sağlar. Bu fenotipleri gözlemleyerek sinyal yolaklarını inşa edebiliriz. Fakat bu bu işlem zaman ve bellek büyüklüğü açısından maliyetlidir. Üstelik başı etkileşimler RNAi verileriyle keşfedilemez, zira birçok değişik yolak RNAi verileriyle uyumlu olabilir. Bu tezde ilk olarak genetik algoritmaları bazı sezgisel yaklaşımlarla birleştirerek tekli Boolean RNAi söndürme deneyleriyle uyumlu olan topolojilerin çoğunu bulduk. Algoritmamız küçük girdiler için neredeyse tüm geçerli sonuçları birkaç dakika içerisinde bulmaktadır. Ayrıca büyük girdiler için kayda değer sayıda geçerli sonuç üretmektedir. Sonrasındaysa bu sonuçlar arasındaki izomorfik topolojileri eledik. Bu süreç topojilerin sayısını oldukça düşürdü. Sonuç olarak elimizde kalan topolojilerin tamamı eşit önceliktedir ve bunlar sınıflandırma algoritmalarının girdisi olarak kullanılabilir. Sonrasında asıl yolağı bulan eksiksiz bir sistem için yeni RNAi deneylerini yönlendiren bir sistem önerdik. Ayrıca RNAi deneyleri sonucundaki fenotipin aktifliğinin ağırlıklı değişkenler olarak verilmesi durumunda çalışacak bir aktivasyon modeli tasarladık. Bu model üzerinde en olası yolağı bulmak için ilk yaklaşımdaki genetik algoritmayı uyarladık.

Cell signaling is a list of chemical reactions that are used for intercellular and intracellular communication. Signaling pathways denote these chemical reactions in a systematic manner. Today, many signaling pathways are constructed by several experimental methods. However there are still many communication skills of cells that are needed to be discovered. RNAi system allows us to see the phenotypes when some genes are removed from living cells. By observing these phenotypes, we can build signaling pathways. However it is costly in terms of time and space complexity. Furthermore, there are some interactions RNAi data cannot distinguish that results in many different signaling pathways all of which are consistent with the RNAi data. In this thesis, we combine genetic algorithms with some greedy approaches to find the topologies that fit the Boolean single knock-down RNAi experiments. Our algorithm finds nearly all of the results for small inputs in a few minutes. It can also find a significant number of results for larger inputs. Then we eliminate isomorphic topologies from the output set of this algorithm. This process fairly reduces the number of topologies. Afterwards we offer a simple scheme for suggesting new wet-lab RNAi experiments which is necessary to have a complete approach to find the actual network. Also we describe a new activation and deactivation model for pathways when the activation of the phenotype after RNAi knock-downs are given as weighted variables. We adapt the first genetic algorithm approach to this model for directly finding the most possible network.