Reconstruction of the temporal signaling network in salmonella-infected human cells

Abstract

Salmonella enterica, enfeksiyon mekanizması genellikle yiyecek kaynakları yoluyla olan bir bakteriyel patojendir. Patojen proteinleri, konak hücrelere konağın sinyal mekanizmalarını ve konak proteinlerini etkinleştirerek ya da engelleyerek değiştirmek üzere taşınır. Enfekte insan hücrelerindeki biyolojik yolakların ve zamana bağlı sinyal ağlarının daha bütün olarak yeniden kurulması için, Salmonella ile enfekte olmuş insan hücrelerinin zamana bağlı fosfoproteomik veriseti ile insan etkileşim haritası birleştirilerek, Ödül-toplayan Steiner Orman (ÖTSO) ve Tam Sayı Doğrusal Programlama (TSDP) temelli ilişki çıkarım yaklaşımları kullanıldı. Elde edilen zamana bağlı sinyal ağı, zaman ve yön bilgisini korurken SNARE bağlanma, mTOR sinyali, bağışıklık tepkisi, hücre iskeleti organizasyonu ve apoptoz yolakları gibi sinyallerdeki gizli fonksiyonları gösterdi. CDC42, RHOA, 14-3-3δ, Syntaxin ailesi, Oxysterol bağlanma proteinler gibi Salmonella etkileyicilerinin hedefleri fosfoproteomik verisetinde olmamasına rağmen, bu proteinler yeniden kurulan sinyal ağında ortaya çıktı. Bu hedeflerin yapısal analizi, komşularının bağlanma eğilimlerini gösterdi. Bu gibi birleştirilmiş yaklaşımların uygulaması, özellikle Salmonella enfeksiyonları olmak üzere, bulaşıcı hastalıklardaki klinik hedeflerin tanımlanmasında yüksek potansiyele sahiptir.

Salmonella enterica is a bacterial pathogen whose mechanism of infection is usually through food sources. The pathogen proteins are translocated into the host cells to change the host signaling mechanisms either by activating or inhibiting the host proteins. In order to obtain a more complete view of the biological processes and the signaling networks and to reconstruct the temporal signaling network of the human host, we have used two network modeling approaches, the Prize-collecting Steiner Forest (PCSF) approach and the Integer Linear Programming (ILP) based edge inference approach by integrating a published temporal phosphoproteomic dataset of Salmonella-infected human cells and the human interactome. The final temporal signaling network conserves the information about temporality and directionality, while showing hidden entities in the signaling, such as the SNARE binding, mTOR signaling, immune response, cytoskeleton organization, and apoptosis pathways. Although the targets of Salmonella effectors such as CDC42, RHOA, 14-3-3δ, Syntaxin family, Oxysterol-binding proteins were not present in the phosphoproteomic dataset, they were revealed in the reconstructed signaling network. Structural analysis of these targets also revealed binding preferences of their neighbors. The application of such integrated approaches has a high potential to identify the clinical targets in infectious diseases, especially in the Salmonella infections.