Structural mapping and network analysis of patient-specific mutations in glioblastoma

Abstract

Kanser dünya çapında en yaygın ölüm nedenlerinden biridir. Bu nedenle, farklı tipteki tümörlerin mutasyon profillerinin çıkarılmasına çokça çaba harcanmıştır; örneğin, Kanser Genom Atlas (TCGA) 11000'den fazla tümör örneği için omik veri biriktiren platformlardan biridir. Bu tezde, TCGA'den Glioblastoma için hastaya özgü mutasyon verilerini alan, Protein Databank (PDB) 'den elde edilen protein yapıları üzerine haritalayan, yerini ve fonksiyonel etkisini tespit eden ve protein interaktomu ile entegre ederek fonksiyonel ağları yeniden yapılandıran bir veri işleme hattı sunmaktayız. Bu tez sonucunda, bazı mutasyonların, proteinin bilinen dizisi yerine alternatif izoform dizisine spesifik olduğunu bulduk. Aynı zamanda, etkileşim yüzeyindeki mutasyonların fonksiyonel etkisinin iç bölgesindeki etkilere benzer olduğunu ve yüzey bölgesi ile karşılaştırıldığında daha çok zarar verdiğini gösterdik. Protein iç kısmındaki en yaygın değişimin, hidrofobik amino asitlerin başka bir hidrofobik amino aside değişiminin olduğunu gösterdik. Bununla birlikte, yüzey veya etkileşim yüzeyinde, mutasyonların kimyasal sınıflarını analiz ettiğimizde yüklü bir amino asit başka bir yüklü ya da polar amino aside dönüşmüştür. TCGAdeki hastaların bu mutasyon profillerinden, prize collecting Steiner forest (PCSF) problemini çözen ve verilen bir protein kümesini bir ağ bağlamında en iyi şekilde birleştiren Omics Integrator ile GBMda hastaya özgü 290 tane ağı yeniden oluşturduk. Bu hastalar arasında en yaygın protein düğümleri ve ayrıtlarını birleştirdik ve bu birleştirilmiş ağı işlevsel topluluklar halinde kümeledik. Ontoloji ve yolak analizleri Wnt sinyal ERBB sinyal ve NfKb / Ikb sinyal yolaklarının en yaygın zenginleştirilmiş yolaklar olduğunu göstermiştir. Mutasyondan protein yapılarına ve fonksiyonel ağlara kadar, bu tez çalışmasının sonucunun kanser araştırmalarına önemli katkı sağlayacağına inanıyoruz.

Cancer is one of the most common cause of death worldwide. It occurs as a result of a collection of somatic deviations from normal state. Therefore, many efforts have been invested to profile mutations in different types of tumors; such as, the Cancer Genome Atlas (TCGA) which deposits multiple omic data for more than 11,000 tumor samples. In this thesis, we present a pipeline which retrieves patient-specific mutation data in Glioblastoma from TCGA, maps these mutations on the protein structures in Protein Databank (PDB) and finds the location and functional effect of the mutations and reconstruct functional networks by integrating mutation data with interactome. As a result of this thesis study, we found that some mutations are specific to alternative isoform sequence of the protein instead of the canonical sequence. We also showed that functional impact of mutations in interface region is more damaging compared to the surface region and more similar to the core region of the protein. We showed that most common change in the protein core is that hydrophobic residues are mutated to another hydrophobic residue. However, in the surface or interface region a charged residue is changed either to another charged residue or a polar residue when we analyzed the chemical classes of mutations. From these mutation profiles of the patients, we reconstructed 290 GBM-specific networks with Omics Integrator which solves the prize-collecting Steiner forest (PCSF) problem and optimally connects the given set of proteins in a network context. We merged the most common nodes and edges across these patients and clustered the merged network into functional communities. The ontology and pathway enrichment analyses gave us that Wnt signaling, ERBB signaling and NfKb/Ikb signaling pathways are the most commonly enriched pathways. From mutation to protein structures and functional networks, we believe that the result of this thesis will have significant contribution in cancer research.