3D spatial organization and network-guided comparison of mutation profiles in glioblastoma

Abstract

Glioblastoma multiforme (GBM), en agresif seyirli, heterojen beyin tümörü çeşididir. Bu heterojenlik verimli tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinin önündeki temel engeldir. Bu çalışmada, TCGA' de bulunan GBM hastalarının mutasyon profillerini kullanarak, hastalar arasındaki çeşitliliği azaltmayı, hastaları gruplara ayırıp, gruplara has ilaçların ve grupların ilaca tepkilerinin çıkarımını yapabilmeyi amaçlıyoruz. Bu nedenle, hasta mutasyonlarına onların biyofiziksel karakterlerini ve hastaya özgü ağlardaki organizasyonlarını kullanan sistemsel bir yaklaşım uyguladık. Üç boyutlu mutasyon birikim bölgelerini belirleyerek hasta çeşitliliğini azaltırken, ağ temelli yaklaşımla hastaları beş farklı gruba ayırdık. Bu hasta gruplarından her biri belirli üç boyutlu mutasyon birikim bölgeleri taşıdıklarından, bu mutasyon birikim bölge bilgisini GBM hücre hattı mutasyon ve ilaç hassasiyet verileri ile birleştirerek, hasta gruplarımızı hücre hatlarına ve en son ilaçlara bağladık. Böylece hasta gruplarımızın belirli ilaçlara verebilecekleri tepkileri önerdik. Örneğin, CSF1R' ı hedefleyen Pazopanib Grup 3 için etkili olabilecekken, Grup 2 ATM' yi engelleyici ilaçlara karşı dirençli olabilir. Sonuç olarak, mutasyon, protein etkileşim ağları ve ilaç verileri kullanarak yapmış olduğumuz bu çalışma kişiye özel, hassa tıp çalışmalarına yeni bir bakış açısı olabilir.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive and heterogeneous type of brain tumor. The heterogeneity of GBM is the main obstacle to develop effective treatment strategies. In this study, we aimed to decrease the heterogeneity among GBM patients from The Cancer Genome Atlas (TCGA), classify the patients and propose therapeutic hypothesis for patient groups by using patient mutation profiles. We therefore implemented a systems level approach to mutations using their biophysical characteristics and organization in patient-specific subnetworks. While 3D mutation patches decrease the heterogeneity among patients, network guided analysis classified patients into five groups. Since each patient group carries a set of signature 3D mutation patches, we collected GBM cell line mutation and drug sensitivity data to link GBM patient group to GBM cell lines and eventually drug responses through 3D patch mutations. Therefore, we can propose drug responses of specific patient group for specific drugs. As an example, by targeting CSF1R, Pazopanib can be effective for Group 3 yet Group 2 can be resistant to inhibition of ATM which is a mediator of PTEN phosphorylation. As a conclusion, from mutations to protein interaction networks and eventually to therapeutic data, this study is a new perspective for precision medicine.