Mathematical modelling of enzymatic reactions, simulation and parameter estimation

Abstract

.. Öz ENZİMATİK REAKSİYONLARIN MATEMATİKSEL MODELLENMESİ, SİMULASYONU VE PARAMETRE KESTİRİMİ Süreyya Özöğür Yüksek Lisans, Bilimsel Hesaplama. Tez Yöneticisi: Prof. Dr. Bülent Karasözen Ocak 2005, 75 sayfa İnsan metabolizmasının detaylı ve analitik olarak incelenmesi, biyoloji, tıp ve eczacılık alanlarındaki bilim adamlarının dikkatlerini üzerine toplamıştır. Metabolik patikaların matematiksel modellemesi, metabolik süreçlerin gelecek¬ teki davranışlarınım tahmini ve gerektiğinde en uygun müdahelelerin öngörüle- bilmesi için kullanılabilirliği nedeniyle bu detaylı ve analitik incelemeye yeri doldurulamaz katkılar sağlamaktadır. Bu çalışma metabolik patikaların matematiksel modeli, analizi ve simülasyonu üzerinedir. Metabolik patikalar, hücre içi ve hücre dışı enzimler, metabolitler, nükleotidler ve kofaktörler gibi bileşikleri içermektedir. Deneysel veriler ve metabolik patikalar hakkındaki bilgiler matematiksel modelin oluşturulmasında kullanılmaktadır. Model denklemleri, li¬ neer olmayan adi diferensiyel denklemler ya da cebirsel diferensiyel denklemlerden oluşmaktadır. Denklemler, kinetik hız sabitleri, reaksiyonların başlangıç hızları ve metabolitlerin başlangıç konsantrasyonları gibi kinetik parametreleri içermektedir. Enzimatik reaksiyonların doğrusal olmayan doğası ve fazla sayıda parametre içermesi doğru simule edilebilmelerinde sorun yaratmaktadır. Meta- vbolik mühendislik, parametre sayısını azaltarak model denklemlerim basitleştir¬ meye çalışmaktadır. Bu çalışmada üç enzimli kreatin kinaz, hekzokinaz ve glukoz altı fosfat dehidrogenaz sistemi cebirsel diferensiyel denklemler yardımıyla modellenmiş, sayısal yöntemlerle çözülmüş ve parametre tahmini yapılmıştır. Sayısal sonuçların literatürde yer alan çalışmalarla karşılaştırılması yapılmış¬ tır. Bu karşılaştırmada CK-HK-G6PDH sisteminin doğrudan çözülebilmesine dayanan çözüm metodumuzun basitleştirilmiş çözümlerden oldukça farklı sonuçlar verdiği gösterilmiştir. Bunların yamsıra genetik algoritma (GA) ile parametre kestiriminin deneysel verilere özellikle NADPH metabolitinede çok daha yakın sonuçlar sağladığı gösterilmiştir. Anahtar Kelimeler: metabolik mühendislik, kinetik modelleme biyokimyasal modelleme, enzimatik reaksiyonlar, cebirsel diferensiyel denklemler, parametre tahmini, optimizasyon, genetik algoritmalar.

ABSTRACT MATHEMATICAL MODELLING OF ENZYMATIC REACTIONS, SIMULATION AND PARAMETER ESTIMATION Süreyya Özöğür M.Sc, Department of Scientific Computing Supervisor: Prof. Dr. Bülent Karasözen January 2005, 75 pages A deep and analytical understanding of the human metabolism grabbed at tention of scientists from biology, medicine and pharmacy. Mathematical models of metabolic pathways offer several advances for this deep and analytical under standing due to their incompensable potential in predicting metabolic processes and anticipating appropriate interventions when required. This thesis concerns mathematical modelling analysis and simulation of metabolic pathways. These pathways include intracellular and extracellular compounds such as enzymes, metabolites, nucleotides and cofactors. Experimental data and available knowl edge on metabolic pathways are used in constituting a mathematical model. The models are either in the form of nonlinear ordinary differential equations (ODE's) or differential algebraic equations (DAE's). These equations are com posed of kinetic parameters such as kinetic rate constants, initial rates and concentrations of metabolites. The nonlinear nature of enzymatic reactions and large number of parameters cause trouble in efficient simulation of those mreactions. Metabolic engineering tries to simplify these equations by reducing the number of parameters. In this work, an enzymatic system which includes Creatine Kinase, Hexokinase and Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase (CK- HK-G6PDH) is modelled in the form of DAE's, solved numerically and the system parameters are estimated. The numerical results are compared with the results from an existing work in literature. We demonstrate that our solution method based on direct solution of the CK-HK-G6PDH system significantly differs from simplified solutions. We also show that a genetic algorithm (GA) for parameter estimation provides much more clear results to the experimental values of the metabolite, especially, with NADPH. Keywords: metabolic engineering, kinetic modelling, biochemical reactions, en zymatic reactions, differential algebraic equations, parameter estimation, opti mization, genetic algorithm. IV