A drug-gene network for understanding drug mechanism of action

Abstract

Genetik ve kimyasal karışıklıkların birleştirildiği kemogenomik deneyler, genotip ve fenotip arasındaki ilişkinin keşfedilmesi için veri sağlar. Bu araştırmada biz, 300 tane kimyasala karşı S. cerevisiae'daki bütün delesyon suşlarının büyüme bilgisinin içerildiği, şu ana kadar üretilmiş olan en büyük kemogenomik veriyi hesaplamalı olarak analiz ettik. Şimdiye kadarki kemogenomik veri analizlerinde hep delesyon suşlarının kimyasallara karşı duyarlılık ilişkisi incelenmiştir ki bu ilaçların etki mekanizmalarının anlaşılmasına ve ilaç hedeflerini bulmaya ışık tutar. Biz ise bunun yanında bir de delesyon suşlarının kimyasallara karşı olan 'direnç' ilişkisini inceledik. Öyle bir gen kümesi bulduk ki bu genlerin hücreden silinmesinin, maya hücresini birçok ilaca karşı dirençli kıldığını farkettik. İlginç bir şekilde, bu genlerin RNA metabolizmasıyla ilgili fonksiyonlarda tesadüfen beklenmeyecek kadar işlevi olduğunu bulduk. Bu projedeki yaklaşımımız bize ilaçların ve genlerin birbiriyle 'duyarlılık' ve 'direnç' ilişkileriyle bağlandığı bir ilaç-gen ağı oluşturmamızı sağladı. Bu ağa kalite kontrol olarak yaptığımız analizlerde, ağdaki yüksek dereceli motiflerin aslında biyolojik olarak anlam ifade ettiğini farkettik. Bununla beraber, bu ağı kullanarak ilaç benzerlikleriyle ilgili, biyolojik amaca uygun bir ağ yansıması oluşturduk, ve sonrasında bu ağı ayrıntılı olarak analiz ettik. Elde ettiğimiz bu ilaç benzerlik ağını, ilaçların etki mekanizmalarını daha iyi anlayabilmek için yararlı bir araç olarak sunuyoruz.

Chemogenomics experiments, where genetic and chemical perturbations are combined, provide data for discovering the relationships between genotype and phenotype. Here, we computationally analyzed the largest chemogenomics dataset, which combines more than 300 chemicals with virtually all gene deletion strains in the yeast S. cerevisiae. Traditionally, analysis of chemogenomic datasets has been done considering the sensitivity of the deletion strains to chemicals, and this has shed light into drug mechanism of action and nding drug targets.We also considered the deletion strains which are resistant to chemicals. We found a small set of genes whose deletion makes the yeast cell resistant to many chemicals. Curiously, these genes were enriched for functions related to RNA metabolism. Our approach allowed us to generate a network of drugs and genes that are connected with resistance or sensitivity relationships. As a quality assessment, we showed that the higher order motifs found in this network make biological sense. Moreover, by using this network, we constructed a biologically relevant network projection pertaining to drug similarities, and subsequently analyzed this network projection in detail. We propose the drug similarity network as a useful tool for understanding drug mechanism of action.