Primer meme tümörlerinde p53 ve human papillomavirus(HPV) DNA sıklığı ve bunların diğer prognostik faktörlerle ilişkisi

Abstract

ÖZET Günümüzde meme kanseri dahil birçok kanserde, moleküler düzeyde prognostik belirleyicilerin saptanması ve klinik yararının ve kullanımının araştırılması gittikçe önem kazanmaktadır. Bunlar arasında p53, Her-2/neu, epidermal büyüme faktörü, virüsler gibi infeksiyöz nedenler, östrojen gibi proferasyon ve bcl-2 ailesi gibi hücre ölümünü kontrol eden belirteçler de bulunmaktadır. Çalışmamızda primer meme kanserli olgularda mutant tip p53 ve human papilloma virus (HPV DNA) sıklığını, p53 ile HPV'nin birbirleriyle ve bunların diğer prognostik faktörlerle ilişkisini araştırmaktır. Çalışmaya toplam 32 infltratif duktal/lobuler karsinom olduğu histopatolojik incelemelerle kanıtlanmış meme kanserli hasta alındı. Cerrahi yöntem ile çıkarılan memenin tümoral dukusunun parafin bloklardan immünohistokimyasal yöntem kullanılarak mutant p53 ve aynı hastalarda ameliyattan hemen sonra steril koşullarda alınan örneklerde PCR (polymerase chain reaction) yöntemi kullanılarak HPV DNA'sı bakıldı. P53 ve HPV verilerinin hem birbirleriyle hem de diğer prognostik faktörlerle ilişkisi incelendi. Medyan yaş 60 (min. 35 - mak. 80) idi. Hastaların %59,4'üne modifiye radikal mastektomi yapılmış ve ortalama 10±5,79 lenf nodu çıkartılmıştı. Onyedi hastanın tümörü sol memede lokalizeydi. Hastaların %59,3'ünün 2 çocuğu varken sadece 3 hasta hiç doğum yapmamıştı. Dört hasta halen adet görmekte iken 24 hasta hiç hormon replasman tedavisi kullanmamıştı. Hastaların ailelerinde meme kanseri öyküsü olmamasına rağmen %10 hastada başka kanserler görülmüştü. Hastaların %78'i evre I hastalığı vardı. Ortalama 1 ±1,57 lenf nodunun tutulduğu hasta grubunda metastaz görülen lenf nodlarının maksimum çapının ortalaması 2,4±1,1 cm bulundu. Hormon reseptörleri (ER ve/veya PR) pozitif olan hastalar grubun % 53'ünü oluşturuyordu. Hastaların %78'inde mutant p53, %84,4'ünde HPV DNA pozitif saptandı. Ekspresyon derecesine göre p53 pozitifliği gösteren hastaların %12'si (1+), %44'ü (2+) ve %44'ü (3+)'di. HPV 18 pozitiflik oranı %85,5, HPV 33'ün ise %88,9'du. HPV DNA pozitifliği ile mutant p53 arasında düşük 64düzeyde anlamlı ilişki vardı (p:0,02). P53 (2+) ve (3+) pozitif olan hastalarda bu ilişki daha da belirgindi (p:0,001). Hastaların yaşı, tümörün bulunduğu meme, operasyon tipi, doğum yaşı, doğum sayısı, menopoz durumu, hastalığın evresi, tümör çapı, gradı, çıkartılan LN sayısı, metastatik LN sayısı ve HR durumu ile HPV ve p53'ün arasında bir ilişki saptanmadı. Ailede kanser öyküsü olmayan hastalarda anlamlı derecede HPV DNA pozitifliği olduğu görüldü (p<0,01). P53 için böyle bir ilişki yoktu. Çalışılan hasta grubunda HPV ve p53 arasında anlamlı bir ilişkisi olduğu görülmekle beraber, bu ilişki düşük düzeydedir. Bizim çalışmamızda olgu sayısı az olmasına karşın p53 ekspresyonun ve HPV DNA pozitifliğinin bazı farklılıklarla beraber literatürdeki çalışmalar ile uyum içerisindedir. Bu konuda yapılan çalışmalar sınırlı sayıda olduğundan daha fazla hasta sayılarıyla planlanan araştırmalara ihtiyaç vardır. 65

SUMMARY Studies dealing with the detection, clinical benefit and usage of new prognostic factors are becoming more valuable in cancer research during the last decade. In breast cancer, these factors are p53, Her-2/neu, epidermal growth factor, viruses such as Human papilloma virus (HPV), proliferation factors like estrogen and factors that control cell death like bcl-2 family. We studied the incidence of p53 and HPV DNA positivity, their relationship with each other and with other prognostic factors in breast cancer. The malignant breast tissue samples from 32 consequtive breast cancer patients who were proven to have invasive ductal/lobular carcinoma histopathologically were studied. Tumor tissues were obtained using sterile technique during first hour postoperatively for HPV DNA detection with polymerase chain reaction. Mutant p53 was studied with immunohistochemical staining of paraffine blocks. The median age was 60 (range 35-80). Fiftynine percent of patients were treated with modified radical mastectomy and mean number of 10±5,79 lymph nodes were dissected. Seventeen patients had left sided breast mass. Fiftynine percent of patients had 2 children while 3 patients did not have any history of pregnancy. Nine patients were premenoposal and 24 patients had never used hormone replacement therapy. None of our patients have family history of breast cancer, but 10% of them had history of other carcinomas in their relatives. Seventy-eight percent presented with stage I disease. Mean number of metastatic lymph nodes were 1+1,57 and mean value of the maximum diameter of these lymp nodes were 2,4±1,1 cm. Fiftythree percent of patients had positive hormone receptors (estrogen and/or progesteron reseptors). Mutant p53 was detected in 78% and HPV DNA was positive in 84.4% of patients. Level of p53 expression was (1+) in 12% of patients, (2+) in 44% and (3+) in 44% of patients. HPV 18 and HPV 33 were positive in 85.5% and 88.9% of patients, respectively. There was a statistically significant difference between the presence of HPV DNA and mutant p53 (p:0,02). This was more 66prominent in patients with (2+) and (3+) p53 expression (p:0,001). There was no significant correlation of p53 and HPV positivity with age, tumor localisation, operation type, first child bearing age, number of full-term pregnancies, menoposal status, stage of the disease, tumor size, grade, number of lymph nodes dissected and number of metastatic lymph nodes and hormone receptor status. Although there was a significant relationship of p53 and HPV positivity in this group of breast cancer patients, the level of significance is low. This may be related to the low number of patients. Our results are similar to the literature with minor differences. Additional studies with higher number of patients may contribute to the prognostic role of p53 and HPV in breast cancer. 67