Sıçan sepsis modelinde asimetrik dimetilarginin`in rolü

Abstract

ÖZET Çocuk cerrahisi pratiğinde cerrahi sonrası sepsis, özellikle yenidoğan cerrahisi yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinin başında gelmektedir. Sepsis, enfeksiyon varlığında organizmada gelişen bir sistemik enflamatuvar yanıt sendromudur. Başlıca görevi damar tonusunun ayarlanması olan bir endojen mediyatör ve serbest radikal nitrik oksit (NO), sepsiste aşın üretilmekte ve septik şokta görülen vazodilatasyon ve inatçı hipotansiyondan sorumlu tutulmaktadır. NO sentaz (NOS) enzimi inbibitörlerinin keşfi, septik şokta gelişen tedaviye yanıtsız inatçı hipotansiyonu düzeltmede yararlı olabileceği düşüncesini uyandırmıştır. Ancak NOS inhibisyonunun, şokta hemodinamik bozukluklarda iyileşme olduğunu bildiren araştırmalara karşılık, bu ilaçların etkisiz, hatta oluşan tabloyu vazokonstrüksiyon sonucu organ ve doku perfüzyonunu bozarak daha da kötüleştirdiğini bildiren yayınlar da bulunmaktadır. Asimetrik dimetilarginin (ADMA); endojen, kuvvetli bir NOS enzimi inhibitörüdür ve NO sentezinde anahtar düzenleyicidir. ADMA, bir arginin anoloğu olmasına karşın serbest argininin metilasyonundan sentezlenmeyip proteinlerin hidrolizi yoluyla vücutta bazal olarak sentezlenmektedir. L-arginin (L-Arg) ise, temel bir yan esansiyel aminoasittir. ADMA, NO ve L-Arg ile denge halindedir. ADMA'nın herhangi bir nedenle plazma düzeyinin yükselmesi, kuvvetli NOS inhibisyonuna yol açarak NO'nun fizyolojik yararlı etkilerini ortadan kaldırır ve sonuçta da; vazokonstrüksiyona bağlı olarak doku perfuzyonunun bozulmasına ve organ disfonksiyonunun gelişmesine neden olabilir. Plazma ADMA düzeyinin çoklu organ yetmezliği sendromlu (ÇOYS) kritik YBÜ hastalannda yükseldiği ve kötü prognozun bir göstergesi olduğu gösterilmiştir. ÂDMA-enflamasyon ilişkisini açıklamaya çalışan kısıtlı sayıdaki bilimsel çalışmalarda, ÇOYS 'un önceki safhalanndan sepsiste, ADMA'mn durumu ve rolü hala aydınlatılmamıştır. Aynca sepsiste L-Arg varhğjnm önemini vurgulayan bir kaç çalışma olmasına karşın, L-Arg/ ADMA oranının bozulup bozulmadığına ilişkin bir bilgiye rastlanmamıştır.Tez çalışmamızda sıçanlarda, sepsisin hiperdinamik normotansif erken dönemi modeli oluşturarak plazma ADMA ve L-Arg düzeylerinin ölçülmesi ve sepsiste ADMA ve L-Arg'in rolünün açıklanması amaçlandı. Çalışmada İS adet genç erkek Sprague-Dawley türü sıçan kullanılarak sepsis ve sham grupları oluşturuldu. Sepsis grubunda çekum bağlanması ve delinmesi (ÇBD) modeli ile sepsis oluşturulurken, sham grubunda yalancı laparatomi uygulandı. 24 saat sonra, sıçanların sepsis, septik şok veya ÇOYS açısından hangi safhada olduklarının ortaya konulması ve çalışmanın optimum şartlarda yapıldığının sınanması amacı ile şu parametrelere bakıldı; makroskopik peritonit derecelendirmesi, sistemik arteriyel basınçlar, kalp ve solunum sayılan, superior mezenter arter (SMA) kan akımı ve damar direnci, kan sayımı, kan gaza analizi, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve C-reaktif protein. Ayrıca, plazma ADMA ve L-Arg düzeylerinin ve L-Arg/ADMA oranlarının sepsisteki değişimini ve rolünü ortaya koymak için yüksek basınçlı sıvı kromatografisi metodu ile plazma ADMA ve L-Arg düzeylerine bakıldı. Sepsis grubundan bir sıçanın muhtemelen sepsise bağlı öldüğü ve sham grubundan iki sıçanın ikinci cerrahi işlem sırasında SMA kanamasına bağlı olarak kaybedildiği için çalışmamız, sepsis grubu (n=7), sham grubu (n=6) olacak şekilde tamamlandı. Elde edilen bulgular istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Sepsis grubundaki sıçanların makroskopik, hemodinamik, biyokimyasal ve hematolojik bulguları ile ağır peritonite bağlı sepsisin hiperdinamik normotansif erken safhasında olduğu gösterilmiştir. Bu safhadaki sepsis grubu sıçanların ortalama plazma ADMA düzeyleri (10.24±3.22 uM), sham grubu (5.33±1.64 uM) ile karşılaştırıldığında arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.Q5). Ayrıca, sepsis grubundaki sıçanların plazma ADMA düzeyleri ile ortalama arter basınçları arasında anlamlı bir pozitif korelasyon saptanmıştır (r=0.77, p<0.05). Sepsis grubundaki sıçanların plazma L-Arg düzeyleri ve L-Arg/ADMA oranlan sham grubu ile karşılaştınldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Çalışmamızın sonucunda; hiperdinamik normotansif erken sepsis döneminde plazma ADMA düzeyi yükselmektedir ve ADMA, sepsisin erken döneminin bir biyogöstergesi olarak kullanılabilir, sonuçlanna ulaşılmıştır. m