Tüm eksom dizileme yöntemi ile arteriovenöz malformasyonlarda somatik mutasyon incelenmesi

Abstract

Serebrovasküler malformasyonlar, arteriovenöz malformasyonlar(AVM), kavernöz malformasyonlar(CM), venöz anjiomlar(VA) ve kapiller telanjiektaziler olmak üzere dört tiptir. AVM'ler semptom oluşturan en sık vasküler malformasyonlardır.AVM'lerin moleküler patogenezlerinin anlaşılmasında azımsanmayacak yol kat edilmiş olsa da, elde edilen bulgular, bu malformasyonların oluşum ve gelişim nedenlerinin aydınlatılması konusunda henüz çok yetersizdir.Bu çalışmada, AVM'lerin patofizyolojisinde rol aldığı düşünülen ve gelişme sırasında defekti olan genlerin fonksiyonlarını yerine getirememelerinden kaynaklanan bu hastalıkta, total ekzom dizileme yöntemi kullanılarak, genom içerisinde RNA ifadelenmesi ve dolayısıyla protein üretimde görevleri olan ekzomlardan mutasyon olanları belirlenmiştir.Çalışmada, Marmara Üniversitesi Nöroşirurji Anabilim Dalı ve Marmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsü bünyesinde yapılan ameliyatlarla cerrahi olarak çıkarılmış AVM dokuları ve bu hastalara ait kan örnekleri kullanılarak eşleştirilmiş dizileme yapılmıştır.Sonuçların two-tailed Fischer's exact test ile istatistiksel analiziyle p<10-4 olan somatik mutasyon olan genler belirlendi. Bu genler, ZGPAT, QTRT1, ANO7, HMHA1, HSPG2, SIGLEC1, ADAMTSL4, CROCC ve LAMA5'dir.Belirlenen genlerin fonksiyonel araştırmaları ve model transgenik hayvan çalışmalarından elde edilecek bulguların değerlendirilmesi ile AVM'nin moleküler patogenezinin aydınlatılması konusunda önemli yol katedileceği beklenebilir.ANAHTAR SÖZCÜKLER: AVM, Ekzom, Mutasyon

Arteriovenous malformations(AVM), cavernous malformations(CM), venous anjiomas(VA) and capillary telengiectasias are four types of cerebrovasküler malformations. AVM?s are the most common symptomatic vascular malformations.The knowledge about molecular pathogenesis of AVM?s has been improving, however, it is still inadequate to identify the factors in development of AVM?s.Descriptive studies about expression of many molecules in angiogenesis and also some functional studies are unable to explain the mechanism of molecular pathogenesis of AVM?s.In this study, we identified the putative somatic mutations in genes that have role in pathophysiology of AVM?s. Total exome sequencing analysis has been used in idetifying the mutated genes.We performed whole exome capture and Illumine sequencing on AVM-blood pairs from subjects who were operated in Marmara University Department of Neurosurgery and Institute of Neurological Sciences.For somatic mutation discovery, positions in both AVM and blood DNA were evaluated by two-tailed Fisher?s exact test p<10-4. The genes are ZGPAT, QTRT1, ANO7, HMHA1, HSPG2, SIGLEC1, ADAMTSL4, CROCC and LAMA5.Functional researchs and transgenic animal model studies about these genes that have somatic mutations will make significant progress in enlightening the molecular pathogenesis of AVM?s.ANAHTAR SÖZCÜKLER: AVM, Exome, Mutation