Bazı antipirilimidazol türevleri ve N-[(4-antipiroil) alkil ] piridinyum bromürler üzerinde çalışmalar

Abstract

- 139 - ÖZET Bu çalışmanın birinci kısmında a-bromopropil ve a-bromopentil antipiril keton ile aromatik aldehid guanilhid- razonları reaksiyona sokularak 2-amino-l-arilidenamino-5- alkil-4-antipirilimidazol yapısını taşıyan aşağıdaki maddeler elde edilmiştir: 2-Amino-l-benzilidenamino-5-etil-4-antipirilimidazol(l) 2-Amino-l-(4-metoksibenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(lI) 2-Amino-l-(4-nitrobenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(III) 2-Amino-l-(2-nitrobenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(lV) 2-Amino-l-(3,4-metilendioksibenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(V) 2-Amino-l-(3-nitrobenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(VI) 2-Amino-l-(4-klorobenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(VII) 2-Amino-l-(4-bromobenzilidenamino)-5-etil-4-antipirilimidazol(VIIl) 2-Amino-l-(4-dimetilaminosinnamilidenamino)-5-etil*r4-antipirilimidazol(IX) 2-Amino-l-benzilidenamino-5-butil-4-antipirilimidazol(X) 2-Amino-l-(3-nitrobenzilidenamino)-5-butil-4-antipirilimidazol(XI) 2~Amino-l-(4-klorobenzilidenamino)-5-butil-4-antipirilimidazol(XII) Sentezleri yapılan maddelerin saflıkları İTK ile sap tanmış, UV, İR, NMR ve kütle spektrumları ile yapıları aydın latılmış, formülleri elementel analiz sonuçları ile doğrulan mıştır.140 Literatürden anlaşıldığına göre aromatîk aldehid gua- nil hidrazonları ile a-haloj enoaril ketonların reaksiyonları sonucu oluşan imidazol türevlerinin esas yapısı zaman zaman tartışma konusu olmuştur, tki yapı, 2-arilidenhidrazinoimida- zol ve l-arilidenamino-2-aminoimidazol, mümkün olduğundan bizim maddelerimizin l-arilidenamino-2-aminoimidazol türevi olduğu kimyasal ve spektroskopik metodlar kullanılarak ispatlanmış tır. Yukarda bahsedilen yapıyı kimyasal bir metodla kanıt lamak için 2-salis ilidenamino-1-benz ilidenamino-5-etil-4- antipirilimidazol (la) ve 2-diasetilamino-l- (3-nitrobenzili- denamino) -5-etil-4-ant ipirilimidazol (Via) nın sentezi yapıl mıştır. Literatürde imidazol türevlerinin hidrazin hidratla hidrazinolize uğradığını bildiren çalışmalara dayanarak pro totip olarak seçilen madde I hidrazinolize tabi tutulmuş ve sonuçta 1,2-diamino-5-etil-4-ant ipirilimidazol (ib) elde edil miştir. Çalışmanın diğer aşamasında a-bromopropil- ve a-bromo- pentil antipiril ketonlar piridin ve piridin türevleriyle re aksiyona sokulmuş ve aşağıdaki katerner bileşikler elde edil miştir: N-[(4-Antipiroil)propil]piridinyum bromür (XIII) 3-Karboksi-N-[(4-antipiroil)propil]piridinyum bromür (XIV) 4-Metil-N-[(4-antipiroil)propil]piridinyum bromür (XV) 3-Karboksamido-N-[(4-antipirioil)propil]piridinyum bromür (XVI) N-[(4-Antipiroil)pentil]piridinyum bromür (XVII) 4-(4-Dimetilaminobenzilidenhidrazinokarbonil)-N-[ (4-antipiroil)pentilj piridinyum bromür (XVIII)141 - Bu maddelerin saflıkları da İTK ile saptanmış, yapıla rı UV, İR, MMR, kütle spektrumları ile aydınlatılmış ve formül leri elementel analiz sonuçları ile doğrulanmıştır. Madde I, VI, VII, XI ve XII, 4-antipirilimidazol türev lerinin prototipi olarak seçilmiş ve bu maddelerin analjezik etkisi araştırılmıştır. Bu deneyde antipirin mukayese maddesi olarak kullanılmış ve sonuçta sadece sübstitüent içermeyen madde I in analjezik etki gösterdiği kanısına varılmıştır. Katerner yapıdaki maddelerimizin (XIII-XVIII) ve a-bromopentil antipiril ketonun E. coli, S. epidermidis, K. pneumoniae. Proteus mirabilis, P. aeruginosa, S. aureus, B. subtilis, Salmonella typhi murium a karşı antibakteriyel etkileri araştırılmış, bu deneyler sonucunda yalnız madde XVIII in K. pneumoniae, S. epidermidis, S. aureus` a karşı antibakteriyel etki gösterdiği saptanmıştır. Mikrobiyolojik çalışmaların ikinci aşamasında madde XVIII in tüberkülostatik etkisi Mycobacterium tuberculosis H`_, R susuna karşı standart olarak INH kullanılarak incelen- 37 v miş ve sonuçta INS kadar etkili olduğu saptanmıştır.

- 142 - SUMMARY In the first part of this study, a-bromopropyl and a-bromopentyl antipyryl ketones were reacted with guanylhydra- zones of aromatic aldehydes, and the following compounds in corporating 2 -amino-1-ary lid ene amino -5 -alky 1-4 -antipyryl imi dazole structure were obtained: 2-Amino-l-benzylideneamino-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(l) 2-Amino-l-(4-methoxybenzylideneamino) -5 -ethyl-4-antipyryl imidazole ( II) 2-Amino-l-(4-nitrobenzylideneamino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(lII) 2-Amino-l-(2-nitrobenzylideneamino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(lV) 2-Amino-l-(3,4-methylenedioxybenzylidenemino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(V) 2-Amino-l-(3-nitrobenzylideneamino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(Vl) 2-Amino-l-(4-chlorobenzylideneamino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(VII) 2-Amino-l-(4-bromobenzylideneamino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(VIIl) 2-Amino-l-(4-dimethylaminocinnamylideneamino)-5-ethyl-4-antipyrylimidazole(lX) 2-Amino-l-benzylideneamino-5-butyl-4-antipyrylimidazole(X) 2-Amino-l-(3-nitrobenzylideneamino)-5-butyl-4-antipyrylimidazole(XI) 2-Amino-l-(4-chlorobenzylideneamino)-5-butyl-4-antipyrlimidazole(XII) Impurity tests of the synthesized compounds were performed utilizing thin layer chromatography. IR, UV, NMR and mass spectral data allowed their structural elucidations, and microanalyses confirmed the expected molecular formulas.- 143 - As seen from the literature, from time to time, there has been a controversy about the actual structure of the imidazole derivatives obtained by the reaction of guanylhydra- zones of aromatic aldehydes with a-halogenated aryl ketones. Because of the possibility of two structures, namely, 2-arylidenehydrazinoimidazole and l-arylideneamino-2-aminoimi- dazole, chemical and spectroscopic methods were employed to prove that our compounds were l-arylideneamino-2-aminoimida- zole derivatives. 2-Salicylideneamino-l-benzylideneamino-5- ethyl-4-antipyrylimidazole (la) and 2-diacetylamino-l- (3- nitrobenzylideneamino) -5 -e thy 1-4-ant i pyryl imidazole (Via) were synthesized to prove the above mentioned structure by a chemical method. Based upon reports appearing in the literature which stated that imidazole derivatives underwent hydrazynolysis when trated with hydrazine hydrate, compound I was chosen as the prototype and subjected to hydrazynolysis and consequently 1,2-diamino-5-ethyl-4-antipyrylimidazole (lb) was obtained. When subjected to hydrolysis using concentrated acids compound I was hydrolyzed leading to the formation of benzaldehyde. In the second part a-bromopropyl and a-bromopentylan- tipyryl ketones were reacted with pyridine and its derivatives and the following quarternary ammonium compounds were obtained: N-{ (4-Antipyroyl) propyl] pyridinium bromide (XIII) 3-Carboxy-N-[(4-antipyroyl)propyl]pyridinium bromide (XIV) 4-Methyl-N-[(4-antipyroyl)propyl] pyridinium bromide (XV) 3-Carboxamido-N-[(4-antipyroyl) propyl] pyridinium bromide (XVI) N-[(4`Antipyroyl)pentyl] pyridinium bromide (XVII) 4-(4-Dimethylaminobenzylidenehydrazinocarbonyl)-N-[(4-antipyroyl)pentyl] pyridinium bromide (XVIII)- 144 - Impurity tests were performed utilizing thin layer chromatography. UV, IR, NMR and mass spectral data allowed the structural elucidations, and microanalyses confirmed the expected molecular formulas. Compounds I, VI, VII, XI and XII were chosen as prototypes of the compounds which were 4-antipyrylimidazole derivatives and their analgesic activity was investigated. Antipyrine was used as the reference in these tests and consequently only compound I which incorporated no substituents on the arylidene groups was thought to possess analgesic activity. The antibacterial action of quarternary ammonium compounds (XIII-XVIII) and a-bromopentyl antipyryl ketone against E.coli, P. aeruginosa, S. aureus, B.subtilis, S.epider- midis, K. pneumonia, Proteus mirabilis, Salmonella typhi murium were also investigated, and only compound XVIII was found to be active against K. pneumonia, S. epidermidis and S. aureus, as the result of these tests. In the second part of the microbiological investigations, antituberculous activity of compound XVIII against Mycobacterium tuberculosis H-7R strain was investigated using INH as the standard. This compound was found to be as potent as INH.