I-(alfa, alfa-difenil-alfa-hidroksiasetil)-4-sübstitüe tiyosemikarbazitleri ile bunlardan türeyen 1, 2, 4-triazolin-5-tionların sentezi ve spektroskopik verileri

Abstract

- 202 - ÖZET 1,4-Disübstitüe tiyosemikarbazitler ile bunlardan türeyen halkalı yapıların çok eski yıllardan beri değişik çalışmalara konu olması yanında, günümüze dek kimyasal özellik gerekse farmakolojik aktivite açısından önem taşımaları, bizi de bu konu ile ilgilenmeye yöneltmiş, 1-konumunda benzilik asit artığı bağlı bulunan 1, 4-disübstitüe tiyosemikarbazitlerle bunlardan türeyen halkalı yapıların literatürde yer al maması, benzilik asidi ana hareket maddesi olarak seçmemize neden olmuştur. İki bölümden oluşan çalışmamızın ilk bölümünde yer alan ve bezilik asid hidrazidinin karşı gelen aril/alkiliso- tiyosiyanatlarla reaksiyonundan elde edilen l-(a,a-difenil- a-hidroksi )asetil-3-tiyo-4-sübstitüe semikarbazit genel yapı sındaki 8 madde I-VIII kodları ile gösterilmiş ve yapılarını aydınlatmak için öncelikle elementel analiz sonuçlarından yararlanılmış, UV, İR, NMR ve Mass Spektroskopik verileri düşünülen formülleri doğrulamıştır. I-VII maddelerinin UV spektrumlarında biri 198, diğeri 245 nm dolaylarında iki absorpsiyon maksimumu gözlenmekte ve bunlardan ilki benzilik asit artığını, ikincisi ise -NHNHCSNH-R grubunu karakterize etmekte, ancak arilisotiyo- siyanatların katılmasıyla elde edilen VI, VII ve VIII maddeleri bu ikinci absorpsiyonu 270-275 nm arasında yapmakta ve bu batokromik kaymaya, fenile bağlı olan azot üzerindeki or-- 203 - taklanmamış n-elektron çiftinin halkanın ir elektronları ile mezomeriye girmesi neden olmaktadır. KBr disk ve CHClo içinde alınan İR spektrumlarından elde edilen veriler bize, benzilik asit artığındaki OH'ın in- termoleküler, NH'ın ise intramoleküler bağlı olduğunu göstermiştir. Şöyle ki: Serbest durumda iken alkol OH'ının 3650- 3580 cm, sekonder amid NH'ının ise 3460-3420 cm arasında ki bölgede absorpsiyon yaptığını kabul ettiğimizde, I-VIII maddelerimizin KBr disk içinde alınan spektrumlarında OH ve NH'ın 3310-3400 cm deki absorpsiyonları bizi her iki gruptaki hidrojenin de serbest olmadığı sonucuna götürmekte, hidrojen bağının türünü saptamak üzere prototip maddeler olarak kullandığımız II, III ve IV ün CHClo içindeki spektrumlarında -1 -i 3275-3400 cm bölgesinden 3575 cm e kayan band ise kloroformda OH bağının açıldığını göstermektedir. CHC1` de değiş- -1 meden kalan 3320 cm dolayındaki banda gelince, bu da NH- hidrojeninin bağ yaptığını ve bu bağın intramoleküler olduğu nu ortaya koymaktadır. Renksiz, suda çözünmeyen ve net erime derecelerine sahip bulunan I-VIII madelerinin kimyasal reaksiyonlara yatkın lığını incelemek amacıyla bir dizi işlem yapılmış ve bunlar dan şu sonuçlar alınmıştır: Maddelerin taşıdığı NH gruplarının asetillenebilme özelliklerini incelemek üzene madde I in prototip olarak alındığı ve asetanhidrit ile yürütülen reaksiyonda bir asetillenme olmamış, bunun yerine eski yıllara ait literatürlere (50,70) uygun olarak 3-( a, a-dif enil-a-hidroksi )metil-5-etil- amino-1, 3, 4-tiyadiazolün oluştuğu gözlenmiştir. Aynı ürün, maddelerimizin mineral asitler karşısındaki davranışını saptamak üzere oda ısısında gerçekleştirdiğimiz reaksiyonda da elde edilmiş ve yapısı C,H analizi yanısıra ITK ile de doğrulanmıştır.- 204 - Maddelerimizdeki -C0NH bağının hidroliz yapan ajanlar karşısındaki durumunu incelemek amacıyla madde I, VI ve VIII in % 70 lik H«S0, ve ayrıca % 25 lik HC1 ile su banyosu ısısında etkileşmeleri sağlanmış, sonuçta bu koşullarda -C0NH bağının dayanıklı olduğu ve 1,4-disübstitüetiyosemikarbazi- tin kısmen değişmeden kaldığı, kısmen karşı gelen sübstitüe tiyadiazole dönüştüğü, sadece ITK da saptanabilecek »miktar larda da benzilik asit ile 4-sübstitüe tiyosemikarbazite ayrıştığı gözlenmiştir. Bir redüktif bölünmenin yürüyebilirlik durumunu belirlemek üzere madde VI ve VII su banyosu ısısında hidrazin hidratla reaksiyona sokulmuş, fakat hidrazinin gerekli alkalen ortamı sağlaması sonucunda, 3-(ot,a -difenil-a- hidroksi)metil-4-sübstitüe-l,2,4-triazolin-5-tion halkasının kapandığı ITK ve İR verileri de incelenerek saptanmıştır. I-VIII maddelerinin NMR spektrumları da yapıların aydınlanmasında yardımcı olmuş ve formüllerin taşıdığı protonlar, özelliklerine göre beklenen ppm de sinyal vermiştir. Maddelerin kütle spektrumları ya C.I. ya da E.I. ile alınmış, özellikle C.I. spektrumunda yapının molekül ağırlığının bir fazlasını veren MH iyonları elde edilmiş, spektrumlardaki diğer pikler de maddenin ilgili literatüre uygun biçimlerde parçalandığını göstermiştir. Çalışmamızın ikinci bölümünü ilk kısımda elde edilen I-VIII maddelerinden yararlanarak elde ettiğimiz 1,2,4-tria- zolin-5-tion yapısındaki maddeler oluşturmaktadır. Bu tip maddelerin gerek oluşum mekanizmaları gerekse yapılarındaki totomerizm diğer araştırıcılar gibi bizim de ilgimizi çekmiş ve çalışmamızın sonucunda IX-XV maddelerimizin 5-konumunda taşıdığı kükürdün tion formunda olduğu aşağıdaki gibi kanıtlanmıştır: Maddelerimizin İR spektrumlarında 1180 cm dolayındaki C=S bandının varlığı ve 2600 cm dolayında -SH grubu için karakteristik olan bandın bulunmayışı, katı halde tion formunda olduklarının bir kanıtı sayılmıştır. Maddelerimizin- 205 - çözeltideki durumunu incelemek amacıyla ise polar çözücü olarak seçilen etanol ile 0.1N NaOH, 0.1N HC1 ve nonpolar kloroformdaki UV değerlerinin karşılaştırılması yoluna gidilmiş tir. Etanol, 0.1N HC1 ve kloroform içinde alınan değerler aynı kalmış, 0.1N NaOH ise tiol formunu -SNa şeklinde stabilize ettiğinden bu çözücü içindeki değerler diğerlerinden farklılık göstermiştir. Böylece maddelerimizin gerek katı durumda, gerekse polar ya da nonpolar çözücüler içinde iken tion formunu koruduğu kabul edilmiştir. 1, 2, 4-triazolin-5-tionlara ait literatürler incelenirken desülf ürizasyonla 3, 4-disübstitüe-l, 2, 4-triazol oluşabil diğini bildiren bir yayın ilginç bulunmuş ve bu literatürdeki yöntem prototip olarak alınan madde X'a uygulandığında oluşan yapının gerçekten de kükürt taşımadığı kalitatif olarak sap tanmış, İR spektrumunda ise C=S'e ait bandın kalktığı gözlenmiştir. Aynı maddenin etanol içinde alınan UV spektrumu ince lendiğinde, madde X'da 252.5 nm de çıkan absorpsiyonun tama men kalktığı belirlenmiş ve desülf ürizasyon halkayı bozmadığına göre, bu dalga boyundaki absorpsiyonun C=S grubuna ait olduğu düşünülmüştür. Asetilleme de tion formunu belirlemede dolaylı olarak yardım etmiş ve prototip madde X'un asetillenmesi ile elde edilen ürünün İR spektrumunda 1215 cm de C=S gerilme bandı çıkmış, madde X daki NH ve OH'a ait 3200 cm de yer alan geniş band ise asetillemeden sonra kalkarak yerine 3450 cm de sadece OH ı karakterize eden tek ve keskin bir band kalmış, bu da asetillemenin azot üzerinden yürüdüğünün, dolayısıyla maddenin katı halde olduğu gibi, asetanhidrit içinde de tion formunu koruduğunu göstermiştir. I-XV maddelerinde antibakteriel ve antifungal etki araştırması başlatılmış olup, ilk etapta alınan sonuçlara göre Madde IX'da bitki funguslarına karşı aktivite saptandığı bildirilmiştir. Tüm maddelere ait sonuçların alınmasından sonra çalışmalar bu tezden ayrı olarak yayınlanacaktır.

- 206 - ZÜSAMMENFASSUNG Den 1,4-disubstituierten Thiosemicarbaziden und von ihnen hergeleiteten cyclischen Verbindungen wurde immer mehr Interesse gewidmet, dass sie sowohl chemisch als auchpharma- kologisch wichtige Substanzen sind. Von diesem Gesichtspunkt aus haben wir die Literatür durchgesehen und die Feststellung, dass 1,4-disubstituierte Thiosemicarbaziden, welche in der 1-Stellung BenzylsHurerest tragen, noch nicht synthetisiert sind, wurde zu unserem Ausgangspunkt. im ersten Schritt haben wir BenzylsMurehydrazid mit Aryl/Alkylisothiocyanaten reagieren lassen und auf diese Weise die entsprechenden l-(a,a -diphenyl-a-hydroxy )acetyl-3- thio-4 alkyl/aryl-semicarbazide (I-VIII) gewonnen und die Strukturen wurden durch spektroskopische (UV,IR,NMR und Massenspektroskopie) Daten und C,H,N Analysen bestMtigt. im UV Spektrum der Substanzen I-VIII wurden zwei Absroptions- maxima um 198 und 245 nm f estgestellt, von denen die erste BenzylsMurerest und die zweite -NHNHCSNH-R Gruppe charak- terisieren sollte. Bei den Subtanzen VI, VII und VIII, die durch Addition von Ary lisothiocyanaten entstanden sind, verschiebt sich das zweite Absorptionsmaximum nach höherem Frequenzenbereich (270-275 nm). Diese Verschiebung kann auf diese Weise erklHrt werden, dass das n-Elektronenpaar an dem Stickstoff, der mit den Phenylring verbunden ist, mit den ır-Elektronen des Phenylringes in die Mesomerie tritt.- 207 Mit Hilfe der Daten der Spektren, die in KBr und in CHClo aufgenommen sind, wurde gezeigt, dass die OH-Gruppe am BenzilsHurerest intermolekulare und die NH-Gruppe intra- molekulare H-Bindungen begangen sind. Freie OH-Gruppen zeigen Banden um 3650-3580 cm und die freie NH-Gruppen der sekundEren Amide absorbieren im Bereich 3460-3420 cm-. Von diesen Werten ausgegahgen, kann man annehmen, dass die OH und NH-Gruppen der Substanzen I- VIII gebunden sind, da sie Banden um 3310-3400 cm zeigen. Um die Art der H-Banden feststellen zu können wurden IR- Spektren von Mustersubstanzen II, III und IV in CHClg wieder aufgenommen, diesmal waren zwei Banden erkennbar: nSmlich eine um 3575 und die andere um 3320 cm-. Dadurch wurde gezeigt, dass in CHC1` die H-Bindung von 0H-Gruppe aufgelöst -1 und die Absorption dadurch nach 3575 cm verschoben ist. Also kann man sagen, dass hier von einer intermolekularen H-Bindung die Rede ist und durch Verdünnen unveröndert gebliebene Bande von 3320 cm` wurde der intramolekularen H-Bindung der NH-Gruppe zugeschrieben. Die Substanzen I-VIII, die klare Schmelzpunkte auf- weisen, farblos und in Wasser unlöslich sind, wurden wie folgend auf ihre Neigung zur chemischen Reaktionen geprüft: Um die Acetylierbarkeit der. NH-Gruppen f estzustellen wurde die Substanz I als Muster gewHhlt und mit Acetanhydrid reagieren lassen und wurde beobachtet, dass die Substanz I keine Acetylation begangen, sondern gemHss den Literaturen friiherer Jahrzehnten (50,70), 3-( a, a-diphenyl- a -hydroxy ) methyl-5-ethylamino-l,3,4-thiadiazol entstanden ist. Das gleiche Produkt wurde erhalten, wenn man die Substanzen mit MineralsSuren (H2S0,) bei Raumtemperatur reagieren lHsst. Die IdentitMt beider Produkten wurde auch durch C,H Analyse und Diinnschichtchramotograf ie bestStigt. Die Hydrolisierbarkeitİ i ;r~>&g&tîS..îlS?^.-. wrf&SSfc.-'j, a-` aaS3-vî*1.`««3..1 - - - 13.^ - 208 - der -C0NH Bindung der Substanzen wurde geprüft, indem die als Muster gewahlten Substanzen I, VI und VIII in % 70 H2S0, und in % 25 HC1 auf dem Wasserbad erhitzt wurden. So stellte sich heraus, dass die -C0NH Bindung zwar stabil ist und die 1, 4-disubstituierten Thiosemicarbazide grösstenteils unverHn- dert bleiben, aber dabei auch die entsprechenden Thiadiazole BenzilsSure und 4-substituierter Thiosemicarbazid entstanden und mittels DC erkannt worden sind. 0b eine reduktive Spaltung möglich ist, wurde bei Substanzen VI und VII auf Probe gestellt in dem sie auf Wasserbad mit Hydrazinhydrat erhitzt worden sind. Das sich daraus resultierende Ergebnis ist es, dass das Hydrazinhydrat wit seiner AlkalizitSt den Ringschluss zu 1, 2, 4-triazolin- 5-thion begünstigt. Auch die Daten der NMR-Spektren wurde uns bei der AufklHrung der Strukturen sehr behilflich, da sie die von uns erwarteten ppm-Werten zeigten. Das gleiche Aussage gilt auch fiir Mass spektren, die zum Teil mit C.I.-, und zum Teil mit E.I.- Technick aufgenommen sind. Bei den C. I.-Spektren hat man um eine Einheit grössere MH -Peak von der Molekülmasse gefunden und die allgemeine Fragmentation entsprach den von der Fachliteratur beschriebenen. Der zweite Teil dieser Arbeit umfasst die Substanzen mit der 1, 2, 4-Triazolin-5-thion Struktur, die durch die Reaktion der Produkten I-VIII aus dem ersten Teil mit 2N NaOH gewonnen wurden. Die Thionform der Verbindungen wurde wie unten bewiesen: Der Existens von C = S Bande um 1180 cm und dass im Bereich 2600 cm keine Bande zu sehen war, was eigentlich charakteristisch fiir -SH Gruppe sein sollte, wurden als Zeichen dafiir gehalten, dass die Substanzen IX-XV im festen Zustand vorwiegend die Thiolform haben. Als zweiter Schritt209 wurden die UV-Spektren in Ethanol (polare Lösungsmittel) in 0.1N NaOH, in 0.1N HC1 und in Chloroform (unpolare Lösungs mittel) aufgenommen und verglichen. Was daraus ersichtlich wurde, war es, dass die Werten von Spektren in Ethanol, 0.1N HC1 und CHClo gleich sind, die Werten von- UV-Spektrum in 0. IN NaOH aber anders als die anderen sind, da die Thiolform in NaOH als -SNa stabiliziert war. Aus diesen Ergebnissen kann mann den Schlussf olgerung Ziehen, dass unsere Verbin- dungen, sowohl in festem, als auch in fliissigem Zustand die Thionform bevorzugen. Unter den Literaturen der 1, 2, 4'-Triazolin-5-thion Reihe wurde einer besonders interessant gefunden, in der steht, dass durch entschwefeln 3,4-disubst. 1, 2, 4-Triazol erhalten werden kann. Als es von uns probiert wurde, wurde es qualitativ f estgestellt, dass die Struktur tatsachlich frei von Schwefel ist und im UV-Spektrum dieser Substanz war kein Absorptionsmaximum 252.5 nm zusehen, das von uns zur Thiongruppe zugeordnet war. Dass die dominierende Form die Thionform ist wurde auch durch Acetylieren gezeigt und die Verbindung, die nach Acetylation der Substanz X erhalten ist, war uns sehr behilflich, da in IR-Spektrum bei 1215 cm die C=S Bande und bei 3450 cm` die OH-Bande zu sehen sind, was dadurch gezeigt wurde, dassdas Proton am Stickstoff acetyliert ist, da der Schwefel in 5-Stellung auch in AC2O in Thionform existiest. Um die pharmakologischen Eigenschaf ten der Verbindun- gen zu bestimmen, wurden sie auf ihre antibakterielle und antifungale Aktivitat gepriift und aus den bisherigen Ergeb nissen hat sich herausgestellt, dass Substanz IX gegen Pf lanzenpilze aktiv ist.