Deneysel konvulsiv nöbetlerde serebrovasküler geçirgenlik ve beyin su içeriği değişikliklerinde hipertansiyonun rolü

Abstract

-44- ÖZET Merkezi sinir sisteminde nöronların normal fizyolojik fonksiyonlarını yerine getirebilmeleri ancak, nöronları çevreleyen iç ortamın homeostasis!` ile sağlanır. Bu homeostasis, kan-beyin bariyerinin çeşitli maddelere karşı seçici geçirgenlik göstermesiyle koru nur. Ancak çeşitli patolojik koşullar kan-beyin bariyerinin bu fonksiyonunu değiştirerek bozabilir. Beyinde, nöronal iş ortamın homeostasisini önemli derecede etkileyen patolojik koşullardan biri olan konvulsiyonlar sırasında, kan-beyin bariyerinde geçirgenlik değişmelerine yol açan mekanizmaların araştırılmasını amaçlayan çalışmamızda: Nöbet başlangıcında yükselen arteryal kan basıncının bariyer harabiyetinde esas etken olup-olmadığı bunun yanı sıra konvulsiyonlarda yükselen nöronal ak- tivitenin metabolizma artışı ile bağlantılı olarak bariyer geçirgenliğini tek başına etkileyip-etkilemeyeceği cevaplandırılması gereken temel sorular olarak ele alındı. Ayrıca indirekt olarakta, spesifik gravite tekniği, miktarsal Evans-blue tayini ve beyin doku su oranı tayin metodlarını kullanarak bu parametrelerle saptanan değişmeler arasındaki ilişkilerden, K-BB de, konvulsiyonlar sırasında gözlenen permeabilite değişmelerinin-45- altında yatan transport mekanizması saptanmaya çalışıldı. Bu amaçlara yönelik olarak deney grupları; 80 mg/kg PTZ nin tek doz olarak enjekte edildiği konvulsiyon grubu, 40 mg/kg PTZ nin uygulandığı generalize nöbet aktivitesine yol açmaksızın, yalnızca kan basıncının yükseldiği subkonvulsiyon grubu ve bunların yanı sıra konvulsizanlarda gözlenen kan basıncı artışının hem kimyasal olarak, bir alfa-adrenoseptör blokeri olan Phentolamin ile hem de medulla spinalis (1st servikal segmentl erinden C2 ve C, arasına uygulanan enine keşi aracılığıyla engellendiği gruplar şeklinde planlandı. Bu gruplar, kendi kontrollerini de içeren alt gruplara ayrılarak beyin dokusu spesifik gravitesi değişiklikleri, su oranı değişiklikleri ve spektrofotometrik olarakta Evans-blue miktarsal tayini yapıldı. Deneylerimizde elde ettiğimiz sonuçlarda, K-BB den makromoleküllerin geçişinde artan sistemik kan basıncının etkili olduğu izlenmesine rağmen, epileptik nöbetlerin yolaçtığı nöronal hiperaktivitesinde esas etkili faktör olabileceği saptandı. PTZ konvulsiyonları sırasında gözlenen 50 mmHg lık kan basıncı artışının, serebral kan akımı otoregülasyon sınırları içinde kalması, K-BB yıkılmasında intraluminal faktörler dışında, diğer bir çok faktörün önemli rol oynadığını ortaya koyar. Deneylerimizde 80 ml/kg tek doz PTZ ile oluşturulan konvulsiyonlarda, çalışılan çeşitli beyin bölgelerinde spesifik gravite değerlerinde artış gözlenirken, su oranında anlamlı bir azalma saptan dı. Spesifik gravite değeri erindeki artış konvulsiyon! ardaki metabo lizma artışıyla ilgili olarak beynin hiperemik hale gelmesi, laktat ve serbest yağ asitlerinin aşırı serbestlemesi ile doku katı kompozis yonunda gözlenen değişikliklerle açıklanabilir. Su oranı azalması ile, nöropilden kana kütlesel laktat boşalması ile kan ozmolaritesindeki bir artışın beyinden dehidratasyonla su kaybına yol açtığı şeklindeki diğer araştırıcıların bulguları ile açıklanabilir.-46- Deneylerimizde, subkonvulsiv doz PTZ su oram ve SG değerle rini değiştirmede yetersiz kalmıştır. Bu depolarizan değişiklikler: ve nöronal aktivite artışının az olduğu durumlarda, yalnızca PTZ'nin kan basıncını yükseltici etkisinin serebrovasküler tonus tarafından tolere edilebileceğini ortaya koyar. Sistemik kan basıncı artışının bir alfa-adrenoseptör blokeri olan Phentolamin ve medulla spinalis enine kesesi uygulamasıyla engellendiği grup sıçanlarda, epileptik nöbet aktivitesinın aynen devam etmesi doku spesifik gravite değerlerini artırırki bu K-BB hasarında nöbet aktivitesinin temel bir faktör olduğunu birkez daha ortaya koyar. Bu grupta izlenen değişmeler, nöronal aktivitenin yol açtığı iyonik denge ve metabolizmadaki bozukluklarla açıklanabilir. Sonuçlarımız, konvulsiyonlarda K-BB den makromol e küllerin artan geçişinin hangi mekanizma ile olduğu konusunda direkt bir kanıt sağ lamazsa da, spesifik gravite artışı, EB geçişinin artması buna karşın su oranının azalması, K-BB yıkımında rol oynayan mekanizmanın trans- selüler transporttaki artışla olabileceğini düşündürür. Sonuçlarımız, PTZ konvulsiyonlarında, K-BB bozukluğu sonucu artan EB geçişi ve SG değerleri, PTZ nin kan basıncını arttırıcı etki sinden bağımsız olarak, direkt PTZ nin nöbet aktivitesiyle de ilişkili olabileceğini net olarak gösterir. Bu nedenle, PTZ konvulsıyonlarındakı K-BB bozukluğu, büyük oranda nöronal aktivite artışı ve direkt olarak PTZ'ye cevap veren beynin farklı bölgelerinde yerleşik nöromekanizmaların aktıvitesi ne bağlıdır. PTZ'ye cevap veren bu mekanizmaların, merkezi sinir sisteminin farklı alanlarında bulunması, konvulsiyonlardaki K-BB yıkımının bölge sel dağılımını açıklayabilir. Yıkımın gözlendiği bu alanlarda K-BB PTZ'ye daha duyarlı olabilir.

-47- SUMMARY For a proper functioning of the neurons in the CNS the homeostasis of the internal milieu, surrounding these neurons has to be maintained. This homeostesis is constituted by a selectively permeable membrane; The blood-brain barrier (BBB). Several pathological conditions detoriates the integrity of the BBB, thus effecting its function. Convulsions, one of the pathological state effecting the stability of the B-BB, are being investigated in the present study to reveal the mechanism of the altered permeability in the rat. The rise in blood pressure at the onset of seizures anfl the relation of the B-BB disruption to this, the possibility of enhanced neuronal activity, selectively playing a role in the alteration of the passage across the B-BB were the main questions to be answered. Besides, an indirect technique-specific gravity measurement- quantitative Evans-blue (EB) determination, brain's water content-48- evaluation methods were utilized to predict the underlying transport mechanism in convulsions. 80 mg/kg dose of PTZ was administered to the convulsive group, 40 mg/kg PTZ was given in the subconvulsive group in order to observe changes due enhanced blood pressure regardless of generalized seizure activity. In the other two groups rise in blood pressure was prevented chemically by phentol amine, and surgically by transseeting the spinal cord ( C2-C3), Each group (n=8) had their corresponding controls. Though systemic blood pressure seems to effect the passage across the B-BB neuronal hyperactivity was found to be the mainly responsible for this passage. Because the rise in blood pressure is about 50 mmHg, which doesn't exceed the limits of cerebral auto^regulation, it can be deduced that many other factors, apart from intraluminal factors, may play role in the disruption of the B-BB. In the first group where 80 mg/kg PTZ was given, discrete brain regions studied showed increased specific gravity values, where as significantly decreament in brain's water content was observed. The reason for enhanced specific gravity values can be the hyperemia of the brain, excess of lactate and free fatty acid, thus the changes in the solid composition of the tissue. Some investigators suggest that bulk lactate flow from neuropils to the blood may result in dehyd&tion of thus water content decreases. Subconvulsive dose is found to be ineffective to make a change in brain's water content and specific gravity measurements. This indicates that cerebrovascular tonus can tolarate PTZ' s blood pressure rising effect in states where depolarizing changes and neuronal activity increment is mild. In groups, where blood pressure rise is inhibited, SG values were found to be increased due to continuing seizure activity; which-49- once more shows the role of convulsions in B-BB disruption. The changes in these groups can be explained by the detonation of ionic balance and metabolism. Our results; though can not directly give clear-cut evidence to the mechanism of passage across the barrier, but the rise in SG values and EB passage, where as the decreament brain's water content, suggest that the underlying mechanism is likely to be transcellular transport. It can easily be seen that PTZ seizures regardless of it's blood pressure rising effect, play an important role in increasing EB passage and SG values; thus detoriating the B-BB function, for this reason, the disruption of the B-BB is likely to be due to mainly enhanced neuronal activity and partly to neuromechanims in different regions of the brain, giving response to PTZ. In conclusion brain regions which are '/vulnerable to seizures induced by PTZ differ markedly in the rat brain. In certain brain areas the B-BB seems to be more vulnerable to PTZ indicating that sensitivity of B-BB mechanism are responsible for different manifestation in the regional dysfunction of B-BB in the rats.