[4,5-Bis (4-meteksifonil)-1H-imidazol-2-İL] Merkaptoasetik asid hidrazid ve hidrazid-hidrazonların sentez ve spektral verileri

Abstract

ÖZET Merkaptoimidazol türevlerinin antiinf lamatuvar; hidra zid ve hidrazid-hidrazonların tüberkulostatik, antibakteriyel ve antifungal gibi değişik farmakolojik etkilerinin olması ve literatürde [4, 5-bis(4-metoksifenil)-lH-imidazol-2-il]merkaptoase- tik asid hidrazid ve hidrazid-hidrazonlarının bulunmaması bizleri bu konu ile çalışmaya yöneltti. Bu çalışmada, anisoin ve tiyoürenin DMF içinde 5 saat ısıtılmasıyla 4, 5-bis(4-metoksifenil ).imidazol-2-tiyon (A) elde edilmiş ve bu bileşik önce kloroasetik asid ile alkali ortamda etkileştirilerek [ 4, 5-bis(4-metoksifenil)-lH-imidazol-2-il] merkaptoasetik asid (B) ve sonra asetik anhidrid ile ısıtılmak suretiyle 5,6-bis (4-metoksifenil)imidazo[2,l-b] tiyazol-3-on (C) hazırlanmıştır. Literatür yöntemine göre hazırlanan C maddesi hidrazin hidrat ile ısıtılıp hidrazinolize uğratılarak [4, 5-bis(4-metoksifenil)-lH-imidazol-2-il] merkaptoasetik asid hidrazidi (madde I) elde edilmiştir. Madde I' in değişik alde- hidlerle, örneğin benzaldehid, salisilaldehid, anisaldehid, vanilin, etilvanilin, p-dimetilaminobenzaldehid, p-floro, p- kloro-, p-bromo- ve p-nitro-benzaldehid gibi, kondensasyonundan (4, 5-bis(4-metoksifenil)-lH-imidazol-2-il] merkaptoasetik asid arilidenhidrazid (madde II-XI) yapısında biri hidrazid olmak üzere 11 yeni bileşik sentezlenmiş, yapıları elementel analiz sonuçları ve UV, İR, NMR ve kütle spektrumları verilerinden yararlanılarak doğrulanmıştır.- 130 - UV spektrumlarında gözlenen absorpsiyon maksimumların ana yapıdan ileri geldiği ve hidrazid grubuna ariliden artığı nın bağlanması ile belirgin bir değişiklik olmadığı ancak ari lidenin taşıdığı sübstitüente bağlı olarak (elektron çeken ya da veren=kromofor ya da oksokromik gruplar) az veya çok batok romik kayma olduğu saptanmıştır. KBr içinde alınan İR spektrum larında ortak yapıya ait bandlar ile her maddeye özgü band lar beklenen frekanslarda saptanmıştır. Madde I de hidrazid NH2 grubu hidrojen bağı yaparak 3320 ve 3260 cm-1 de, NH 3140 cm de, hidrazid-hidrazonlarda (II-XI) ise cis amidlere uygun ola rak 3210-3100 cm-1 de, amid I, C=0 gerilme bandı 1670-1650 cm~] de metoksi grubu =C-0-C asim. ve sim. gerilme bandları 1250- 1242 ve 1035-1020 cm-1 de ayrıca aromatik sübstitüsyon durumla rına ait bandlar gözlenmiştir. NMR spektrumlarmın değerlendirilmelerinde, hidrazid- hidrazon yapısındaki maddelerde (II-XI) CH=N bağı etrafında dönüşün sınırlı olması aynı zamanda amid grubuda azotun ortak lanmamış elektronlarını karbona vererek çifte bağ karakteri ka zanması bu yapılarda E ve Z isomerlerin meydana gelmesine neden olmuştur. Maddelerin DMS0-dg içinde alman NMR spektrumlarmda singlet olarak pik vermesi gereken SCH2C0, N=CH, C0NH, imidazol NH protonlarının herbirinin İH integral değerinde (SCH«C0 grubu için 2H integral değerinde) ikişer singlet olarak gözlenmeleri, maddelerin E ve Z isomerler karışımı olduğunu doğrulamıştır. Her singlet çiftinde singletlerinin integral değerlerinden isomerlerin % oranları hesaplanmış ve literatür verileri de dikkate alınarak % oranı yüksek olan isomerin E yapısına yani grupların birbiri üzerinde en az sterik etkili olduğu en kararlı yapıya ait olduğu kabul edilmiştir. Maddelerde (II-XI) ortak olan C^-OCHş ve C^-OCHş proton ları 3.71-3.73 ve 3.76-3.78 ppm de singlet, SCH2C0, CONH, CH=N ve imidazol NH protonları E ve Z isomerleri nedeniyle sırasıy la 3.89-3.98 ve 4.30-4.35, 7.86-8.31 ve 8.00-8.41, 11.37-11.85 ve 11.57-12.05, 12.40-12.51 ve 12.50-12.53 ppm arasında iki- 131 - singlet olarak saptanmıştır, p-sübtitüe ariliden artığı taşıyan maddelerde 2,6 ve 3,5-protonlarına ait orto etkileşimle dublet ler gözlenmiştir. Flor içeren madde VIII de 3, 5-protonları 2,6- protonları ve flor ile etkileşerek triplet, 2,6 protonları 3,5- protonları ve flor ile etkileşerek quartet halinde saptanmış tır. Madde I dışında hidrazid-hidrazonların kütle spektrumları molekül ağırlıklarını doğrulamış ve bileşiklerde literatür verilerine uygun olarak CO-NH veya N-N bağından kopma ve hidrojen transferi yada molekülden CH2=C=0 ve N2 ayrılması ile yürüyen üç ayrı ortak parçalanma yolu izlenmiştir. CO-NH bağının kopması ve imidazol NH protonun ariliden hidrazin azotu üzerine transferi ile m/z 352 ve Ar-CH=NH-NH2 parçalarına ya da doğrudan doğruya CO-NH bağının kopmasından m/z 353 ve ArCH=N-NH parçaları meydana gelmiştir. Madde XI dışında tüm maddelerde temel piki oluşturan m/z 312 parçası, S-CH2 ve CO-NH bağının kopması ve NH'ın kükürt üzerine göçü ile molekülden CH2=C=0 ve N~ ayrılması sonucu ayrıca m/z 353 ve 352 parçalarından da mey dana gelmektedir. Hidrazid ve hidrazid-hidrazonların antitüberküloz, antibakteriyel ve antifungal etkilerinin olduğu dikkate alınarak, maddelerimizde de bu aktivitelerin bulunabileceği düşüncesi ile Fakültemiz Mikrobiyoloji Bilim Dalında S. aureus ATCC 6538, S.epidermidis ATCC 8739, K. pneumoniae ATCC 1539 şuşlarma karşı antibakteriyel ve C. albicans ATCC 10231 e karşı antifun gal etkileri araştırılmış ancak 8 mg/ml konsantrasyonda aktif olmadıkları saptanmıştır. Ayrıca, I, III.VIII-XI maddelerinin Mycobacterium tuberculosis H37 Rv suşuna karşı antitüberküloz aktivitesi araştırılmış ancak 200 mcg/ml kansantrasyonda etkin olmadıkları saptanmıştır.

SUMMARY Mercapto imidazole derivatives have been reported to show antiinflammatory activity, Furthermore hydrazides and hydrazide hydrazones have been reported to demonstrate tubercu lostatic, antibacterial and antifungal antivities. In wiew of the above considerations we synthesized hitherto unreported [4, 5-bis(4-methoxyphenyl)-lH-imidazole-2-yl] mercaptoacetic. acid hydrazide and N-benzylidene derivatives to evaluate their antibacterial, antifungal and tuberculostatic activities. Following a literature method anisoin was heated with thiourea in DMF for 3h to yield 4, 5-bis(4-methoxyphenyl)imida- zole-2-thione (A) which subsequently was reacted with chloroacetic acid in an alkaline medium to afford [4,5-bis-(4- methoxyphenyl)- lH-imidazole-2-yl) mercaptoacetic acid (B). Treatment of B with acetic anhydride gave 5,6-bis(4- methoxyphenyl)imidazo[ 2,1-b] thiazole-3-dne (C) which in turn afforded [4, 5-bis(4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl] mercapto acetic acid hydrazide (I) on reaction with hydrazine hydrate. Condensation of compound I with appropriate aromatic aldeyhdes (benzaldehyde, 2 hydroxy-, 4-methoxy-, 3-methoxy-4- hydroxy-, 3-ethoxy-4-hydroxy-, 4-dimethylamino-, 4-fluoro-, 4- chloro-, 4-bromo-, 4-nitrobenzaldehyde) afforded ten new compounds. Analytical and spectral data (UV, IR, NMR, MS) confirmed the structures of the compounds. The maxima observed in the UV spectra were associated with the parent imidazole molecule and incorporation of the arylidene moiety brought about no significant change. Only slight bathochromic shifts were observed in the compounds where the -arylidene moiety had electron donating or electron attracting (oxochromic, chromophore) groups.- 133 - The solid state IR spectra (KBr) showed the common bands as well as specific bands attributed to certain groups of each compound in the expected frequencies. The associated NH2 function of compound I absorbed at 3320 and 3260 cm. The NH group of the same compound showed a band at 3410 cm whereas the NH function of hydrazide hydrazones (II-XI) absorbed in the 3210-3100 cm region which was in accordance with the values given for cis amides. The C=0 stretching (amide I) was observed in the 1670-1650 cm`, and the C-0-C asymmetric and symmetric stretching of the 0CH3 group in the 1250-1242 and 1035-1020 cm-1 regions, respectively. The IR spectra also showed bands associated with aromatic substitution. The H-NMR spectra revealed the existence of two isomers. Restricted rotation about the HC=N linkage as well as the partial double bond formed as the nitrogen of the amide function gives its unpaired electrons to the carbonyl carbon led to the formation of E and Z isomers. Thus the resonances associated with the SCH2, N=CH, CONH, and imidazole NH protons were observed as two singlets which integrated to give 2H, 1H, 1H and 1H, respectively. The isomeric ratio was calculated using the integral values of the peak pairs and in line with literature findings the dominating isomer was assigned to the E structure where the steric effects of the functional groups are minimum. The C.-OCH- and C^, -oCHo protons resonated at 3.71-3.73 and 3.76-3.78 ppm as two separate singlets; the SCH2C0, CONH, CH=N, and NH of imidazole protons of E and Z isomers resonated in the 3.89-3.93 and 4.30-4.35, 7.86-8.31 and 8.00-8.41, 11.37- 11.85 and 11.57-12.05, 12.40-12.51 adn 12.50-12.53 ppm regions, respectively. In the compounds which bear 4-substituted arylidene structure, 2,6-and 3,5-protons gave rise to doublets due to ortho interactions whereas in the p-F substituted derivative the same protons resonated as a quartet and as a triplet due to additional coupling with flourine.- 134 - The MS of all the compounds (expect for compound I) confirmed the molecular weights. The compounds fragmented via three common routes, first and second of which involved the cleavage of CO-NH or the N-N bond and hydrogen transfer, the third loss of CH2=C=0 and N2. The cleavage of the CO-NH bond and migration of the NH proton of the imidazole ring to the nitrogen of the arylidene hydrazine moiety gave fragments at m/z 352 and Ar-CH=NH-NILİ. Direct cleavage of tne CO-NH bond z + gave the fragments at m/z 353 and ArCH=N-NH. m/z 312 was the base peak in all the compounds except for XI, and was formed as the S-CH2 and CO-NH bonds were cleaved and the hydrogen of the NH group migrated to the sulphur atom resulting in the loss of CH2=C=0 and N« from the molecule. Further fragmentation of ions at m/z 353 and 352 also led to the fragment at m/z 312. In line with the reports that stated that hydrazide- hydrazones possessed antitubercular, antibacterial, and antifungal properties all the cmopounds were tested aganist S. aureus ATCC 6538, S.epidermidis ATCC 8739, K. pneumonia ATCC 1539 strains and Candida albicans but no significant activity was observed at 8 mg/ml. Compounds I, III, and VIII-XI were also tested aganist Mycobacterium tuberculosis H37RV but were found inactive at 200 mcg/ml.