Duchenne kas distrofili ailelerde taşıyıcılık riskinin saptanması

Abstract

71 VI- ÖZET Duchenne kas distrofisi (DMD), X'e bağlı resessif kalxtimla geçen, erkek çocuklarda 1/3300 sıklıkla görülen, tedavisi henüz olmayan, prognozu ağır ve ölümcül bir kas hastalığıdır. Allelik formu olan Becker kas distrofisi (BMD) ise daha hafif seyreder. Olguların 1/3' ü sporadik olarak ortaya çıkarken 2/3' ü klinik bulgu vermeyen taşıyıcı kadınlar yoluyla kuşaktan kuşağa aktarılır. Bu nedenle genetik danışma ve prenatal tanı son derece önemlidir. Son yıllarda ülkemiz dahil bir çok ülkede çeşitli merkezlerde bu tip ailelerde taşıyıcı kadınları belirlemede ve prenatal tanıda DNA analiz yöntemleri uygulanmaya başlanmıştır. Genetik danışmada en önemli sorun DMD tanısı ile başvuran bir ailede tanının kesin olduğundan emin olmaktır. Klinik muayene bulguları, serum CPK düzeyleri, EMG ve gerektiğinde kas biyopsisi bulguları doğrultusunda ve klasik X'e bağlı kalıtım örneği göstermesi durumunda tanıyı kesinleştirmek oldukça kolaydır. Buna karşın klinik bulguların kuşkulu ve aile hikayesinin negatif olduğu durumlarda DMD'nin tanısı güç olabilir. İkinci sorun, hasta çocuğun annesi ve öteki kadın akrabalarında taşıyıcılığın doğru olarak saptanmasıdır. DNA analizinin yapılamadığı veya bu analizlerin yardımcı olamadığı durumlarda, aile öyküsü, CPK düzeyleri ve Bayesian analizleri taşıyıcılığı belirlemede ve uygun genetik72 danışma vermede yardımcı olabilir. Çalışmamızın amacı, DMD/BMD'li hasta saptanan ailelerde pedigri analizi ile kesin ve olası taşıyıcıları belirlemek, serum CPK düzeyi ve DNA incelemelerinin olası taşıyıcıların kesinleştirilmesindeki etkinliği ile pedigri, serum CPK düzeyi ve RFLP'nin bir arada, Bayesian analiz yöntemiyle değerlendirilmesinin olası taşıyıcılarda riskin daha gerçekçi rakamlarla verilebilmesindeki rolünü saptamaktır. İ.Ü. Tıbbı Genetik B. D 'miza 1985-1993 yılları arasında DMD/BMD tanısı ile başvuran 129 aile pedigri analizi, fizik muayene, laboratuar testleri ve DNA analizi ile incelendi. Tüm ailelerdeki taşıyıcılık riski olan kadınlarda pedigri incelemeleri ile 87 'sinin kesin, 23' ünün mümkün ve 902 'sinin olası taşıyıcı olduğu saptandı. Olası taşıyıcı 156 kadında CPK düzeyi bakıldı ve 57 «sinin (%36.5) CPK düzeyi yüksek bulunarak taşıyıcılıkları kesinleşti. RFLP ile incelenen 65 aileden 52 'si informatif bulundu ve RFLP ile taşıyıcılık tayini yapılan 44 kadından, 26 'sının (%59.9) taşıyıcı olmadığı belirlendi. Hasta ile aynı alleli kalıttığı saptanan 18 kadından 10' u ailevi gruptan olup mutant X'i kalıttıkları için kesin taşıyıcı olarak belirlendi, 8 kadının ise ailedeki hasta çocukla aynı X'i kalıtmakla beraber, hastalığın yeni bir mutasyon sonucu oluşma riski dışlanamayacağından taşıyıcılıkları kesinleşemedi. CPK düzeyi ve moleküler73 analizlerle taşıyıcılıkları kesinleşemeyen kadınlarda pedigri, CPK ve sağlıklı erkek çocukların sayısı kombine edilerek Bayesian analizi ile gerçeğe yakın risk değerleri verilmeye çalışıldı. Multipleks I-II ile delesyon taraması yapılan 95 indeks olgunun 54 'ünde delesyon saptandı (%56.8). DMD/BMD tanısı ile bölümümüzden takipli 24 ailenin 27 gebeliğine prenatal tanı uygulanarak fetusların 13 'ünün kız, 14 'ünün erkek olduğu belirlendi. Delesyon taraması ve RFLP ile 11 erkek fetusun 9' unun hasta, 2 'sinin sağlıklı olduğu belirlendi. Cinsiyet tayini ile prenatal tanı yapılan 5 gebelikte hastalık riski yüksek olan 3 erkek fetus saptandı. DMD/BMD' li ailelere uygun genetik danışma verilmesi, ailenin hastalık ve kalıtımı hakkında bilgilendirilmesi, taşıyıcıların saptanması ve prenatal tanı olanaklarının sunulması ile ailelerin yeni bir gebeliğe daha kolay karar vermeleri sağlanabilmektedir.

74 VII- SUMMARY Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), an X-linked recessive muscular disease with an incidence of 1:3300 at liveborn males is currently fatal and uncurable. The allelic form, Becker Muscular Dystrophy (BMD) has a milder course. Although 1/3 of the cases appear sporadically, two -thirds are inherited through asymptomatic carrier women. Therefore, genetic counselling and prenatal diagnosis are crucial. Recently, DNA analysis methods have been implemented for carrier detection and prenatal diagnosis at various centers in many countries including Türkiye. One of the main problems in genetic counseling is the accuracy of the diagnosis. Physical examination, serum CK levels, electromyography (EMG) findings, muscle biopsy and an inheritance pattern compatible with X-linked transmission are helpful for a definite and conclusive diagnosis. In those cases in which the clinical findings are doubtful and a negative family history observed, the diagnosis may be more difficult, The second problem is the determination of carrier status in maternally related female relatives. In cases where DNA analysis is not available or uninformative, familiy history, CK levels and Bayesian analysis may be helpful for carrier detection and appropriate genetic counseling.75 The scope of our study was to determine the definite and probable carriers in families with a DMD/BMD proband with pedigree analysis; to assess the efficiency of serum CK levels and DMA analysis for carrier status; and to determine the role of the combined efficiency of pedigree analysis, serum CK levels, RFLP and Bayesian analysis in obtaining a more precise risk figure in probable carriers. The pedigree analysis, physical examination, laboratory and DNA analysis of 129 families followed up at our Medical Genetics Unit, at Istanbul University, between 1985-1993 have been reviewed. Women with a carrier risk in all the families were classified according to pedigree analysis as follows, 87 definite, 23 possible, 902 probable carriers. CK levels could be in 156 of the carrier and in 57 (36.5%) high levels were detected confirming the definite carrier status. RFLP analysis were informative at 52 out of 65 families. Out of 44 women analysed for carrier status 26 (59.9%) was found to be a non-carrier. In 18 women segregating the same allele with the patient, 10 belonged to the familial group and their carrier status was confirmed because they have inherited the mutant X. In 8 women as the possibility of a new mutation could not be excluded, carrier status was76 not confirmed although they inherited the same X as the patient. In women whose carrier status could not be confirmed by CK levels and molecular analysis, the pedigree and the number of healthy male offsprings have been combined with a Bayesian analysis to obtain risk values closer to real risk figures. The deletion analysis performed by Multiplex I-II in 95 families showed a deletion in 54 cases (56.8 %). 27 pregnancies ocurred in 24 DMD/BMD families followed up by our department and prenatal diagnosis resulted in 13 female and 14 male fetuses. Deletion screening and RFLP analysis revealed that out of 11 male fetuses 9 were affected and 2 were healthy. For the remaining 3 male fetuses prenatal diagnosis could only be performed by sex determination. A proper genetic counselling, informing the families about the disease and its inheritance pattern, the determination of carrier status, the possibility for prenatal diagnosis, encourage the families to decide for next pregnancies.