Structure-based drug design and QSAR analysis of candidate drugs for the treatment of cancer

Abstract

In rational drug design known chemical interactions related to the target disease are exploited to discover novel drugs. By identifying the important reaction pathway and the key enzyme related to a specific disease is the first step in structure-based drug design, then; the active site of the enzyme is analyzed and molecules are designed to competitively bind to that active site.In this study, structure-based rational drug design approach is employed to discover novel inhibitors for two different target proteins. The first target protein is Cytochrome P450 C17, the key enzyme in androgen synthesis and, the second target protein is XPF, a key member of the DNA excision repair system. In designing an inhibitor targeting Cytochrome P450 C17, we aim to prevent the progression of the prostate cancer, and targeting the XPF-ERCC1 pair we aim to design chemotherapeutic agent ?aids? that prevent DNA repair and resistance development in cancerous cells against the chemotherapeutic agents, where as a result we were able to identify several promising candidate drugs.Finally, a novel QSAR approach to predict the activity level of the inhibitors is introduced, since a priori analysis of the activity of inhibitors on the target protein by computational approaches can be useful in narrowing down drug candidates for further experimental tests to save from time and resources. The calculations utilizing the approach presented in this thesis resulted in better accuracies in classifying the activity of candidate drugs among other data mining tools presented in the literature.

Yapıya dayalı ilaç dizaynında, hedeflenen hastalikla ilişkisi bilinen kimyasal reaksiyonlarin ozelliklerinden faydalanılır. Hastalıgın gelişiminde rol oynayan kimyasal reaksiyonların ve bu reaksiyonlarda görev alan önemli enzimlerin saptanması yapıya dayalı ilaç dizaynının ilk adımıdır. Daha sonra, hedef olarak belirlenen enzimin aktif bolgesi belirlenir ve bu bolgeye yapışarak enzim çalışmasını engelleyecek moleküller geliştirilir.Bu çalışmada, yeni ilaçlar geliştirilmesi hedeflenerek, yapıya dayalı ilaç dizaynı teknikleri iki farklı hedef proteine uygulandı. Cytochrome P450 C17, androjen sentezinde rol alan en önemli enzimlerden biridir ve bu enzimi hedefleyen bir ilaçla prostat kanserinin gelişimi engellenebilmektedir. Ikinci hedef protein olan XPF, DNA onarım sistemindeki en önemli proteinlerden biridir ve bu çalışmada XPF-ERCC1 protein komplexini hedef alarak DNA onarımını engelleyip kanserli hücrelerin kemoterapik ilaçlara karşı direnç kazanmasını önleyecek moleküller elde etmeyi amaçladık. Her iki çalışmada da umut vaad eden moleküller elde ettik.Çalışmanın son kısmında sunulan yeni bir Sayısal Yapı-Aktivite İlişkisi analizi metoduyla, dizayn edilen ilaçların labaratuar deneyleri yapılmaksızın aktivite seviyelerini öngörebilmeyi amaçladık. Bu çalışmada sunulan method literatürde bulunan diğer methodlardan daha iyi sonuçlar elde etmeyi başardı.