Discovery of specific kinase inhibitors : Main focus on Aurora B and cSrc kinases

Abstract

Hücre içinde faaliyet gösteren kinazların denetim mekanizmalarının bozulması birçok kanser çeşidine sebep olmaktadır. Bu nedenle kinazlar kanser tedavisi için yürütülen araştırmaların ana hedeflerindendir. Bu doğrultuda hücre içi birçok yaşamsal olayı düzenleyen kinazlara özgü küçük molekül inhibitörleri geliştirilmiş ve yeni inhibitörler geliştirilmesine çalışılmaktadır. Bu projede kanser hastalığının tedavisi için Aurora B ve cSrc kinazını inhibe eden yeni ilaçların bulunması ve geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Aurora kinazlar sadece mitoz bölünme sırasında rol oynayıp bölünmeyen hücrelerde ifade edilmemesi sebebiyle kanser tedavisi için ideal hedeflerdendir ancak bu kinazını inhibe eden hiçbir ilaç henüz piyasada bulunmamaktadır. Aurora B kinaz için geliştiren ilaçların tümü kinazın aktif kısmına bağlanan ATP rekabetçi ilaçlardır bu ilaçlar az da olsa diğer yaşamsal kinazların da faaliyetini engellemektedir. Bu özgün araştırma projesinde Aurora B kinazın ve diğer 14 önemli kinazın aktif kısmına bağlanmayan ancak Aurora kinazların bu kinazları aktive eden proteinlerle bağlanma yerini hedefleyen moleküller hesaplamalı biyoloji metodları ile bulunmuş ve deneysel yöntemler ile sonuçların ümit vaat edici olduğu gösterilmiştir. İkinci bir proje olarak cSrc kinazın kendine özgü kısmı ilaç hedefi olarak belirlenmiştir. Aurora B projesinde uygulanan hesaplamalı yöntemler uygulanmıştır. Projede moleküller sadece hesaplamalı yöntemlerle bulunmuş deneysel çalışmalar yapılmamıştır. Bulunan ilaçlar özellikle cSrc kinaza bağlanmakta ve bağlanma şekli 2.çeşit kinaz sınıfına aittir.

Many cancers have been associated with the deregulation of kinases that have become a prime target for cancer treatment. In this project, we aim to determine Aurora B kinase specific and cSrc kinase specific inhibitors by conducting virtual screening on ZINC database molecules. In our first project, our vision includes different binding site of drugs for the inhibition of Aurora B that have not yet been taken into account in previous reported studies. Indeed not only we aim to find the compounds that inhibit Aurora B but we also want to find drugs that are specific to Aurora B. Those molecules, which are theoretically shown to act as good inhibitors, are also verified experimentally. Promising results are obtained which display that our inhibitors cause reduction in Aurora B activity. As a second project, we identify cSrc specific inhibitors theoretically. The molecules found for cSrc are bound in the ATP pocket and extended into the allosteric site in the inactive conformation of the cSrc kinase. They are bound in conserved ATP pocket by hydrophobic interactions and resided in the allosteric site by making direct hydrogen bonds with residue GLU310. The binding mode of these inhibitors is the same as of type II kinase inhibitors. They bind to less conserved allosteric site and conserved ATP pocket simultaneously.